O-Phenylphenol und seine Natrium- und Kaliumsalze: eine toxikologische Bewertung

Ortho-Phenylphenol (OPP) und seine Natrium- (SOPP) und Kalium- (POPP) Salze werden als Fungizide und Desinfektionsmittel verwendet. Aufgrund der weit verbreiteten Verwendung von OPP und SOPP, des Potenzials für Verbraucherexposition und einiger „kritischer“ Befunde ist die toxikologische Datenbank recht umfangreich und komplex. Bei Versuchstieren ist die Toxizität nach einmaliger oraler und dermaler Verabreichung dieser Verbindungen gering. Für Haut und Schleimhäute ist OPP als reizend und SOPP und POPP als ätzend zu betrachten. Eine große Anzahl von Studien zur chronischen Toxizität und Fortpflanzung zeigten keine Hinweise auf östrogenähnliche oder andere endokrine Wirkungen von OPP im Säugetierorganismus. Bei Ratten, Mäusen und Kaninchen wurden nach Verabreichung von OPP oder SOPP keine teratogenen Wirkungen beobachtet. In Zwei-Generationen-Studien an Ratten beeinflusste OPP die Fortpflanzung nicht. Die verfügbaren Daten deuten nicht auf ein relevantes Potenzial für immunotoxische Eigenschaften hin. Die Verabreichung von hohen Nahrungskonzentrationen von OPP an Mäuse bis zu 2 Jahren induzierte hepatozelluläre Veränderungen, die auf Anpassungen an metabolische Anforderungen, zonale Degeneration, fokale hepatozelluläre Nekrose und / oder Pigmentierung der Leber hindeuten. Nur bei männlichen Mäusen einer Studie, bei der ein Stamm verwendet wurde, der bei hohen Spontaninzidenzen zur Entwicklung hepatozellulärer Tumoren neigt, war die Inzidenz hepatozellulärer Adenome erhöht. Die Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen wurde durch die Behandlung nicht beeinflusst. Das Urothel der Harnblase (in sehr hohen Dosen auch des Nierenbeckens und der Papille) ist das Hauptzielgewebe nach wiederholter oraler Exposition von Ratten. Die Veränderungen bestehen zunächst aus einer erhöhten Mitose, gefolgt von einer einfachen epithelialen Hyperplasie, die sich zu einer papillären und / oder knotigen Form entwickelt, später zu Papillomen und Übergangskarzinomen. Kristalle oder Steine in der Blase spielen in dieser Kaskade keine entscheidende Rolle. SOPP ist in dieser Hinsicht effektiver als OPP. Männliche Ratten sind viel empfindlicher als weibliche. Bei Mäusen, Hamstern, Meerschweinchen und Hunden entwickeln sich Urothelläsionen auch bei sehr hohen oralen Dosierungen nicht. Die Ergebnisse bei Ratten erklären, warum es eine große Genotoxizität / Mutagenität Datenbasis nicht nur für OPP und SOPP, sondern auch für ihre Metaboliten auf fast alle Arten von Endpunkten / Targets. Das Gewicht der Evidenz legt nahe, dass die Genotoxizität von OPP/SOPP oder deren Metaboliten keine entscheidende Rolle für die Kanzerogenität am Urothel spielt. Dazu gehören die fehlende DNA-Bindung von OPP an das Blasenepithel der Ratte, die Unterschiede zwischen OPP und SOPP, zwischen männlichen und weiblichen Ratten, zwischen Ratten und Mäusen (trotz in etwa vergleichbarer Toxikokinetik) sowie die Tatsache, dass sich Tumore nur bei Dosierungen entwickeln, die Hyperplasien auslösen. Darüber hinaus stimmt die starke Abhängigkeit der Inzidenz und Schwere der nicht-neoplastischen und neoplastischen Blasenveränderungen von den pH-Werten im Urin (modifiziert durch Zufuhr von Ammoniumchlorid oder Natriumhydrogencarbonat) mit der Hypothese einer nicht-genotoxischen Wirkungsweise überein. Schließlich besteht keine Korrelation zwischen der Konzentration von OPP oder seinen Metaboliten im Urin und der Inzidenz von Hyperplasien / Tumoren in der Harnblase. Beide tumorigenen Wirkungen bei Ratten und männlichen Mäusen werden als hochdosierte, geschlechts- und / oder artspezifische Phänomene angesehen, die auf nicht genotoxischen Wirkmechanismen beruhen, und lassen daher den Schluss zu, dass die herkömmlichen Sicherheitsmargenansätze für die Beurteilung des Risikos der Anwendung von OPP und seinen Salzen angemessen sind.