OMIM-Eintrag – # 177200 – LIDDLE-SYNDROM 1; LIDLS1

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Bei diesem Eintrag wird ein Zahlenzeichen (#) verwendet, da das Liddle-Syndrom-1 (LIDLS1) durch eine heterozygote Mutation im SCNN1B-Gen (600760) verursacht wird, das für die Beta-Untereinheit des nierenepithelialen Natriumkanals (ENaC) auf Chromosom 16p12 kodiert.

Das Liddle-Syndrom ist eine autosomal dominante Erkrankung, die durch früh einsetzende salzempfindliche Hypertonie, Hypokaliämie, metabolische Alkalose und Unterdrückung der Plasma-Renin-Aktivität und der Aldosteronsekretion gekennzeichnet ist (Zusammenfassung von Yang et al., 2014).

Genetische Heterogenität des Liddle-Syndroms

Das Liddle-Syndrom-2 (618114) wird durch eine Mutation im SCNN1G-Gen (600761) verursacht, das für die ENaC-Gamma-Untereinheit kodiert. Das Liddle-Syndrom-3 (618126) wird durch eine Mutation im SCNN1A-Gen (600228) verursacht, das für die ENaC-Alpha-Untereinheit kodiert.

Hanukoglu und Hanukoglu (2016) lieferten einen detaillierten Überblick über die ENaC-Genfamilie, einschließlich Struktur, Funktion, Gewebeverteilung und damit verbundenen Erbkrankheiten.

Liddle et al. (1963) beschrieben Hypertonie im Zusammenhang mit hypokaliämischer Alkalose, die nicht auf Hyperaldosteronismus, sondern auf eine renale tubuläre Besonderheit zurückzuführen war. Drei Generationen waren betroffen, ohne bekannte Übertragung von Mann zu Mann. Botero-Velez et al. (1994) ein Follow-up des Indexfalls. Sie war 1960 16 Jahre alt, als sie von Liddle et al. (1963) und fanden Hypertonie und hypokaliämische metabolische Alkalose. Ein Bruder und eine Schwester im Alter von 14 bzw. 19 Jahren hatten die gleichen Anomalien. Die Tatsache, dass ihre Aldosteronausscheidung im Urin selbst während einer natriumarmen Diät niedrig war, schloss einen primären Aldosteronismus aus. Die Einnahme oder Hypersekretion anderer Mineralocorticoide wurde durch den Befund eines hohen Verhältnisses von Natrium zu Kalium in Speichel und Schweiß, einen Mangel an Wirkung von Spironolacton auf die Elektrolytausscheidung und Hypertonie sowie eine normale Ausscheidung von Glucocorticoidmetaboliten im Urin ausgeschlossen. Nierenversagen entwickelte sich schließlich in der Proposita, die 1989 eine Kadaver-Nierentransplantation erhielt, woraufhin sich ihre Störung mit Normalisierung der Aldosteron- und Renin-Reaktionen auf Salzrestriktion auflöste.

Studien von Rodriguez et al. (1981), Wang et al. (1981), Nakada et al. (1987), und andere bestätigten die ursprüngliche Beschreibung von Liddle et al. (1963) und zeigten, dass Amilorid und Triamteren, aber nicht Spironolacton, wirksame Behandlungen für Bluthochdruck und Hypokaliämie bei Patienten mit diesem Syndrom waren, solange die Natriumaufnahme über die Nahrung eingeschränkt war. Gardner et al. (1971) und Wang et al. (1981) fanden bei Patienten mit Liddle-Syndrom einen verstärkten Zustrom von Natrium in rote Blutkörperchen, aber es gab keinen generalisierten Anstieg der Permeabilität der Zellmembran für Natrium.

Hansson et al. (1995) beschrieben eine afroamerikanische Verwandtschaft (K242) mit Liddle-Syndrom, bei der der Proband ein 11-jähriges Mädchen war, das ab einem Alter von 18 Monaten einen erhöhten Blutdruck hatte. Sie zeigte auch Hypokaliämie und unterdrückte Plasma-Renin-Aktivität und Aldosteron-Konzentration. Ihre Hypertonie war resistent gegen die Behandlung, verbesserte sich jedoch letztendlich unter Triamteren in Verbindung mit einer natriumarmen Diät. Ihr ähnlich betroffener 13-jähriger Bruder wurde ebenfalls erfolgreich mit Triamteren und salzarmer Diät behandelt. Ihre Mutter, bei der im Alter von 15 Jahren schwerer Bluthochdruck und Hypokaliämie diagnostiziert worden war, erlitt im Alter von 21 Jahren einen Schlaganfall, der sie mit einer leichten rechtsseitigen Restschwäche zurückließ.

Tamura et al. (1996) untersuchten erneut 2 japanische Brüder mit Liddle-Syndrom, die ursprünglich von Matsui et al. (1976) im Alter von 17 und 21 Jahren. Ein Bruder hatte chronisches Nierenversagen aufgrund von Nephrosklerose und wurde im Alter von 37 Jahren hämodialysiert. Der andere Bruder nahm im Alter von 41 Jahren blutdrucksenkende Medikamente ein und hatte einen 17-jährigen betroffenen Sohn. Die Mutter der Brüder hatte eine Geschichte von Bluthochdruck und war auf Hämodialyse für chronisches Nierenversagen vor ihrem Tod im Alter von 72 Jahren. Darüber hinaus hatten 2 Schwestern auch Bluthochdruck mit niedriger Plasma-Aldosteronkonzentration, obwohl sie nicht hypokaliämisch waren. In: Tamura et al. (1996) stellten fest, dass Hypokaliämie bei betroffenen Personen kein universeller Befund ist, wie dies im ursprünglichen Liddle-Stammbaum beobachtet wurde (Botero-Velez et al., 1994).

Findling et al. (1997) berichtete über eine große Verwandtschaft (K176), bei der 8 lebende und 2 verstorbene Familienmitglieder das Liddle-Syndrom hatten. Der Proband war ein 16-jähriges Mädchen, bei dem im Vorschulalter Bluthochdruck diagnostiziert wurde, mit einem Blutdruck von 136/114 bis 142/100 mmHg. Die Untersuchung ergab intermittierende leichte Hypertonie und Hypokaliämie sowie niedrige Plasma-Renin-Aktivität und Aldosteronspiegel. Es gab eine Familiengeschichte von früh einsetzender Hypertonie bei ihrer Mutter und 2 Tanten mütterlicherseits, von denen 1 im Alter von 44 Jahren einen Myokardinfarkt hatte; 2 weitere Tanten mütterlicherseits hatten schwangerschaftsbedingte Hypertonie. Der Großvater mütterlicherseits des Probanden starb in seinen 70ern an Komplikationen einer hypertensiven Herz-Kreislauf-Erkrankung, und seine Mutter hatte eine lange Geschichte von Bluthochdruck und starb im Alter von 90 Jahren an einem Schlaganfall. Das jüngste betroffene Familienmitglied war 2 Jahre alt und hatte einen Blutdruck über dem 90. Perzentil für Alter und Geschlecht; Seine Plasma-Renin-Aktivität und sein Aldosteronspiegel lagen unter den Nachweisgrenzen. Die Autoren stellten fest, Variabilität in der Schwere der Hypertonie und Hypokaliämie in dieser Verwandtschaft, und schlug vor, dass Liddle-Syndrom kann unterdiagnostiziert bei Patienten mit leichter essentieller Hypertonie.

Jeunemaitre et al. (1997) berichteten über eine Familie, in der eine Mutter und ihre 3 Söhne das Liddle-Syndrom und eine heterozygote Mutation im SCNN1B-Gen hatten. Alle 4 Patienten hatten eine früh einsetzende mittelschwere bis schwere Hypertonie sowie eine leichte Hypokaliämie und unterdrückte Plasma-Renin- und Aldosteronspiegel. Die Verabreichung von 10 mg / Tag Amilorid über einen Zeitraum von 2 Monaten normalisierte den Blutdruck und die Plasmakaliumspiegel aller 4 Patienten, während die Aldosteronspiegel im Plasma und im Urin niedrig blieben. Ein ähnliches Muster wurde nach 11 Jahren Follow-up beobachtet. Viele der Verwandten der Mutter hatten Schlaganfall oder plötzlichen Tod vor dem Alter von 60 Jahren.

Bewertungen

Scheinman et al. (1999) lieferte eine umfassende Übersicht über genetische Störungen des renalen Elektrolyttransports. Jedes der untersuchten Syndrome zeigte die Leistungsfähigkeit molekularer und genetischer Techniken bei der Definition der zugrunde liegenden Pathophysiologie menschlicher Krankheiten. Der Kandidatengenansatz wurde direkt am Beispiel des Liddle-Syndroms und des Pseudohypoaldosteronismus vom Typ I angewendet (264350).

Die klinischen Anomalien bei Personen mit Liddle-Syndrom können durch eine salzarme Diät plus Antagonisten des epithelialen Natriumkanals des distalen Nephrons korrigiert werden, werden jedoch nicht durch Antagonisten des Mineralocorticoidrezeptors verbessert. Diese Merkmale deuteten darauf hin, dass die Hypertonie bei diesen Patienten auf eine übermäßige Natriumreabsorption in der Niere zurückzuführen ist. Botero-Velez et al. (1994) schlugen vor, dass die konstitutive Aktivierung einer Komponente des epithelialen Natriumkanalkomplexes oder die konstitutive Aktivierung des Mineralocorticoidrezeptors, insbesondere im Sammeltubulus, das Syndrom erklären könnte.

Snyder et al. (1995) untersuchten den Mechanismus, durch den die Verkürzung des C-Terminus der Beta- und Gamma-Untereinheiten die Funktion des nierenepithelialen Natriumkanals verändert. Sie identifizierten ein konserviertes Motiv im C-Terminus aller 3 Untereinheiten des Natriumkanals, das bei Mutation die Wirkung von Liddle-Kürzungen reproduzierte. Ferner erhöhten sowohl die Verkürzung des C-Terminus als auch die Mutation des konservierten C-terminalen Motivs die Oberflächenexpression chimärer Proteine, die den C-Terminus der Beta-Untereinheit enthielten. Durch das Löschen eines konservierten Motivs erhöhten Mutationen im Liddle-Syndrom die Anzahl der Natriumkanäle in der apikalen Membran, was die renale Natriumabsorption erhöht und eine Prädisposition für Bluthochdruck schafft.

In Xenopus-Oozytenstudien haben Abriel et al. (1999) zeigten, dass eine Überexpression des Wildtyps NEDD4 (602278) zusammen mit dem epithelialen Natriumkanal (ENaC) die Aktivität des Kanals hemmte. Diese Effekte waren abhängig von der Anwesenheit von C-terminalen PY-Motiven von ENaC, und Änderungen der Kanalaktivität waren ausschließlich auf Änderungen der ENaC-Zahlen an der Plasmamembran zurückzuführen. In: Abriel et al. (1999) kamen zu dem Schluss, dass NEDD4 ein negativer Regulator von ENaC ist, und schlugen vor, dass der Verlust von NEDD4-Bindungsstellen in ENaC, der beim Liddle-Syndrom beobachtet wurde, die Zunahme der Kanalzahl an der Zelloberfläche, die erhöhte Natriumresorption durch das distale Nephron und damit die Hypertonie erklären könnte.

Baker et al. (1998) gemessene transnasale Potentialdifferenz bei 3 Brüdern mit genetisch nachgewiesenem Liddle-Syndrom, ihrer nicht betroffenen Schwester und 40 normotensiven Kontrollen. Die Erhöhung der epithelialen Natriumkanalaktivität mit erhöhter Natriumreabsorption im renalen distalen Tubulus ist die Grundlage für Bluthochdruck beim Liddle-Syndrom. Die Messungen an den Patienten stellten den ersten In-vivo-Nachweis einer erhöhten Natriumkanalaktivität beim Liddle-Syndrom dar. Nasale Potentialdifferenzmessungen sollten einen einfachen klinischen Test für das Liddle-Syndrom liefern.

In Studien zum erweiterten Stammbaum der Familie, die ursprünglich von Liddle et al. (1963), Botero-Velez et al. (1994) zeigten autosomal-dominante Vererbung mit mehreren Fällen von Mann-zu-Mann-Übertragung.

In Studien der ursprünglich von Liddle et al. (1963), Shimon et al. (1994) zeigten eine vollständige Verknüpfung der Störung mit dem Gen, das für die Beta-Untereinheit des epithelialen Natriumkanals auf Chromosom 16 kodiert.

Bei betroffenen Angehörigen der ursprünglich von Liddle et al. (1963), Shimon et al. (1994) identifizierten ein vorzeitiges Stopcodon (R564X; 600760.0001) in der Beta-Untereinheit des nierenepithelialen Natriumkanals, das den cytoplasmatischen C-Terminus des Proteins verkürzte. Die Analyse von Probanden mit der Störung aus 4 zusätzlichen Gattungen zeigte entweder eine vorzeitige Beendigung oder Frameshift-Mutationen in derselben C-terminalen Domäne. (Die klinische Bewertung von 1 dieser Arten wurde zuvor von Gardner et al. (1971).)

Bei einer afroamerikanischen Mutter und 2 Kindern (Verwandtschaft K242) mit Liddle-Syndrom, Hansson et al. (1995) untersuchten das letzte kodierende Exon sowohl der SCNN1B- als auch der SCNN1G-Gene durch SSCP und identifizierten Heterozygotie für eine Missense-Mutation in SCNN1B (P616L; 600760.0002), die vollständig mit der Krankheit in der Familie segregierte und in 1.000 Kontrollen nicht gefunden wurde. Da die Haplotypanalyse ergab, dass die Mutation de novo bei der Mutter auftrat, kamen die Autoren zu dem Schluss, dass das Fehlen einer Familienanamnese nicht verwendet werden sollte, um die Diagnose des Liddle-Syndroms bei scheinbar sporadischen Patienten auszuschließen.

Bei 4 betroffenen Geschwistern und dem Sohn von 1 der Geschwister aus einer japanischen Familie mit Liddle-Syndrom, Tamura et al. (1996) sequenzierten den Carboxylterminus der SCNN1B- und SCNN1G-Gene und identifizierten Heterozygotie für eine Missense-Mutation in SCNN1B (Y618H; 600760.0004), die mit der Krankheit segregierte.

In einer großen Verwandtschaft (K176) mit Liddle-Syndrom, Findling et al. (1997) untersuchten Untereinheiten des renalen Amilorid-sensitiven epithelialen Natriumkanals und identifizierten eine 1-bp-Insertion im SCNN1B-Gen (600760.0005), die sich vollständig mit der Krankheit trennten und nicht in mehr als 750 Kontrollen gefunden wurden. In Anbetracht der klinischen Variabilität in dieser Familie kamen die Autoren zu dem Schluss, dass anhaltende Hypertonie und Hypokaliämie bei Patienten mit Mutationen, die das Liddle-Syndrom verursachen, nicht obligatorisch sind. Darüber hinaus ermöglichte ein niedriges 24-Stunden-Aldosteron im Urin und / oder eine abgestumpfte Reaktion von Plasma-Aldosteron auf Cosyntropin eine vollständige und genaue Trennung von betroffenen und nicht betroffenen Familienmitgliedern, was darauf hindeutet, dass dies nützliche Tests zum Ausschluss der Diagnose wären.

Bei einer Mutter und 3 Söhnen mit Liddle-Syndrom haben Jeunemaitre et al. (1997) identifizierte Heterozygotie für eine 32-bp-Deletion im SCNN1B-Gen (600760.0006).

Bei betroffenen Mitgliedern einer japanischen Familie der 3. Generation mit Liddle-Syndrom haben Inoue et al. (1998) identifizierte Heterozygotie für eine Missense-Mutation im SCNN1B-Gen (P615S; 600760.0007).

In einer japanischen Mutter und Tochter mit Liddle-Syndrom, Furuhashi et al. (2005) identifizierte Heterozygotie für eine Missense-Mutation in SCNN1B (P616R; 600760.0008).