Opioide – Wirkmechanismen

Zusammenfassung
Opioide, die durch Morphin charakterisiert sind, erzeugen ihre pharmakologischen Wirkungen, einschließlich Analgesie, indem sie auf Rezeptoren wirken, die sich auf neuronalen Zellmembranen befinden. Die präsynaptische Wirkung von Opioiden zur Hemmung der Freisetzung von Neurotransmittern wird als ihre Hauptwirkung im Nervensystem angesehen. Jüngste Fortschritte in der Molekularbiologie von Opioidrezeptoren haben bestätigt, dass es 3 Arten von Opioidrezeptoren gibt, m, d und k. Alle sind über G-Proteine an intrazelluläre Mechanismen gekoppelt. Die Entdeckung der molekularen Struktur von Opioid-Rezeptoren bietet genauere Ansätze für die Untersuchung der Opioid-Pharmakologie. Diese sollen zur Entwicklung neuer Medikamente für den therapeutischen Einsatz führen.

Einleitung
Die Opioid-Medikamente, typisiert durch Morphin, haben das Potenzial, tiefgreifende Analgesie, Stimmungsschwankungen, körperliche Abhängigkeit, Toleranz und einen hedonischen (‚belohnenden‘) Effekt zu erzeugen, der zu zwanghaftem Drogenkonsum führen kann. Opioide wirken sowohl im zentralen als auch im peripheren Nervensystem. Innerhalb des zentralen Nervensystems haben Opioide Wirkungen in vielen Bereichen, einschließlich des Rückenmarks. Im peripheren Nervensystem sind die Wirkungen von Opioiden sowohl im Plexus myentericus als auch im Plexus submucus in der Darmwand für die starke verstopfende Wirkung von Opioiden verantwortlich. In peripheren Geweben wie Gelenken wirken Opioide, um Entzündungen zu reduzieren.

Beim Verständnis des Wirkmechanismus der Opioide wurden große Fortschritte erzielt. Die wichtigsten jüngsten Fortschritte waren die Klonierung und Charakterisierung der Rezeptoren, auf die Opioide einwirken (Opioidrezeptoren), das verbesserte Wissen über die zelluläre Wirkung von Opioiden und die Identifizierung der Wirkorte von Opioiden im Gehirn.

Opioidrezeptoren
Opioide wirken auf Neuronen, indem sie auf Rezeptoren wirken, die sich auf neuronalen Zellmembranen befinden. Drei Haupttypen von Opioidrezeptoren, m, d und k (mu, Delta und Kappa), wurden vor einigen Jahren pharmakologisch definiert. Kürzlich wurden die 3 Opioidrezeptoren kloniert und ihre molekularen Strukturen beschrieben. Diese Rezeptoren gehören zu der großen Familie von Rezeptoren, die 7 transmembranübergreifende Domänen von Aminosäuren besitzen (Abb. 1).

Pharmakologische Studien haben gezeigt, dass das natürlich vorkommende Opioidpeptid b-Endorphin bevorzugt mit m-Rezeptoren, die Enkephaline mit d-Rezeptoren und Dynorphin mit k-Rezeptoren interagiert (Tabelle 1). Morphin hat eine wesentlich höhere Affinität zu m-Rezeptoren als zu anderen Opioidrezeptoren. Der Opioidantagonist Naloxon hemmt alle Opioidrezeptoren, hat jedoch die höchste Affinität zu m-Rezeptoren. Alle 3 Rezeptoren produzieren Analgesie, wenn ein Opioid an sie bindet. Die Aktivierung von k-Rezeptoren erzeugt jedoch nicht so viel körperliche Abhängigkeit wie die Aktivierung von m-Rezeptoren.

Abb. 1

Diagramm des menschlichen m-Opioid-Rezeptors. Ketten von Aminosäuren sind als schwarze Linien dargestellt. Die 7 transmembran-übergreifenden Domänen (die jeweils 20 oder mehr Aminosäuren enthalten) sind als Zylinder dargestellt.

Table 1 Selectivity of naturally occurring opioid peptides and opioid drugs for opioid receptors
	u	Receptor d	k
Opioid peptides
b endorphin Leu-enkephalin Met-enkephalin Dynorphin Opioid drugs Agonists Morphine Codeine Pethidine Fentanyl Partial/mixed agonists Pentazocine Buprenorphine Antagonists Naloxone Naltrexone	+++ + ++ ++ +++ + ++ +++ + ± ± ± +++ +++	+++ +++ +++ + + + + + + – ++ ++	+++ – – +++ ++ + + – ± ± – ++ ++
± indicates partial agonist The number of + or ± indicates potency

The opioid receptors and many andere Membranrezeptoren sind an Guaninnukleotidbindungsproteine gekoppelt, die als G-Proteine bekannt sind. G-Proteine bestehen aus 3 Untereinheiten (a, b und g). Wenn der Rezeptor besetzt ist, wird die a-Untereinheit abgekoppelt und bildet einen Komplex, der mit zellulären Systemen interagiert, um einen Effekt zu erzeugen (Abb. 2).

Abb. 2

Die Funktion von G-Proteinen. Unter Ruhebedingungen ist Guanosindiphosphat (GDP) mit der a-Untereinheit assoziiert. Wenn das Opioid an den Rezeptor bindet, dissoziiert GDP von der a-Untereinheit und Guanosintriphosphat (GTP) tritt an seine Stelle. Dies erzeugt eine Konformationsänderung, die bewirkt, dass das Opioid vom Rezeptor dissoziiert. Die an GTP gebundene a-Untereinheit dissoziiert auch von den b- und g-Untereinheiten und interagiert mit dem System innerhalb der Zelle, das den Effekt erzeugt (dem Effektor). Die intrinsische enzymatische Aktivität der a-Untereinheit bewirkt, dass GTP wieder in GDP umgewandelt wird, und die a-Untereinheit assoziiert sich nun wieder mit den b- und g-Untereinheiten, um den Komplex wieder in seinen normalen Zustand zu versetzen.

Es wurden verschiedene Arten von G-Proteinen gefunden. Die Typen, an die die Opioidrezeptoren gekoppelt sind, erzeugen in Neuronen hemmende Wirkungen.

Wirkorte von Opioiden auf Neuronen
Opioide wirken an zwei Stellen, dem präsynaptischen Nervenende und dem postsynaptischen Neuron. Die postsynaptischen Wirkungen von Opioiden sind normalerweise inhibitorisch. Die präsynaptische Wirkung von Opioiden besteht darin, die Freisetzung von Neurotransmittern zu hemmen, und dies wird als ihre Hauptwirkung im Nervensystem angesehen. Die endgültige Wirkung eines Opioids im Gehirn ist jedoch nicht nur das Ergebnis seiner Wirkung an mehreren präsynaptischen Stellen sowohl auf inhibitorische als auch auf exzitatorische Neuronen, sondern auch auf seine postsynaptischen Wirkungen. Zum Beispiel kann eine präsynaptische Hemmung der Neurotransmitterfreisetzung zu exzitatorischen Effekten in einem Zielneuron führen, wenn der Neurotransmitter normalerweise eine inhibitorische Wirkung erzeugt. Wenn das Opioid jedoch auch eine postsynaptische inhibitorische Wirkung auf das Zielneuron hat, treten die exzitatorischen Wirkungen möglicherweise nicht auf. Somit bestimmt die Position und Dichte von Opioidrezeptoren auf einem Neuron die Gesamtwirkung von Opioiden auf das Neuron.

Das Nervensystem besteht aus Neuronen vieler verschiedener Typen, die sich in Größe, Form, Funktion und der chemischen Natur der Neurotransmitter unterscheiden, die von ihren Terminals freigesetzt werden, um Informationen zu anderen Neuronen zu transportieren. Morphin hemmt durch eine Wirkung auf m-Rezeptoren die Freisetzung mehrerer verschiedener Neurotransmitter, einschließlich Noradrenalin, Acetylcholin und des Neuropeptids Substanz P.

Opioide und Schmerzwege
Schmerzen sind normalerweise mit einer erhöhten Aktivität in primären sensorischen Neuronen verbunden, die durch starke mechanische oder thermische Reize oder durch Chemikalien hervorgerufen werden, die durch Gewebeschäden oder Entzündungen freigesetzt werden. Primäre sensorische Neuronen, die an der Schmerzempfindung beteiligt sind, setzen vorwiegend Substanz P und Glutamat im dorsalen Horn des Rückenmarks frei. Nozizeptive Informationen werden über die spinothalamischen Trakte an das Gehirn übertragen. Diese aufsteigende Information kann absteigende Bahnen aus dem periaqueduktalen Graubereich des Mittelhirns aktivieren, die eine hemmende Kontrolle über das dorsale Horn ausüben.

Opioidrezeptoren sind in vielen Regionen des Nervensystems vorhanden, die an der Schmerzübertragung und -kontrolle beteiligt sind, einschließlich primärer afferenter Neuronen, Rückenmark, Mittelhirn und Thalamus. Die physiologische Rolle natürlich vorkommender Opioidpeptide bei der Regulierung der Schmerzübertragung ist nicht klar. Unter pathologischen Bedingungen wird jedoch das endogene Opioidsystem aktiviert.

Die Opioid-Medikamente produzieren Analgesie durch Aktionen auf mehreren Ebenen des Nervensystems, insbesondere die Hemmung der Neurotransmitter-Freisetzung von den primären afferenten Terminals im Rückenmark und die Aktivierung von absteigenden hemmenden Kontrollen im Mittelhirn.

Ein großer Fortschritt im Verständnis der Schmerzmechanismen war die Erkenntnis, dass die anhaltende Aktivität in nozizeptiven Signalwegen zu tiefgreifenden Veränderungen der Neurotransmitterspiegel in primären afferenten Neuronen und zu Veränderungen der Empfindlichkeit gegenüber Opioidanalgesie führen kann. Daher ist neuropathischer Schmerz mit einer verringerten Opioidempfindlichkeit verbunden, während entzündlicher Schmerz mit einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber Opioiden verbunden sein kann. Darüber hinaus wurden die Veränderungen der Schmerzempfindlichkeit bei chronischen Schmerzzuständen auf die Aktivierung des Glutamat-NMDA-Rezeptors zurückgeführt.

Opioidhemmung der Neurotransmitterfreisetzungese
Der Freisetzung von Neurotransmittern aus Neuronen geht normalerweise eine Depolarisation des Nervenendes und ein Ca ++ – Eintritt durch spannungsempfindliche Ca ++ – Kanäle voraus. Arzneimittel können die Freisetzung von Neurotransmittern hemmen, indem sie direkt auf Ca ++ – Kanäle einwirken, um den Ca ++ – Eintritt zu verringern, oder indirekt, indem sie den K + – Strom nach außen erhöhen, wodurch die Repolarisationszeit und die Dauer des Aktionspotentials verkürzt werden. Opioide erzeugen beide Effekte, da Opioidrezeptoren offenbar über G-Proteine direkt an K + – Kanäle und spannungsempfindliche Ca ++ – Kanäle gekoppelt sind. Opioide interagieren auch mit anderen intrazellulären Effektormechanismen, wobei der wichtigste das Adenylatcyclase-System ist (Abb. 3).

Abb. 3

Es wurde vorgeschlagen, dass Opioide die Freisetzung von Neurotransmittern hemmen, indem sie den Calciumeintritt hemmen, die Bewegung von Kaliumionen nach außen verstärken oder Adenylatcyclase (AC) hemmen, das Enzym, das Adenosintriphosphat (ATP) in cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) umwandelt.

Verminderter Ca ++ – Eintrag
Spannungsempfindliche Kanäle werden nur bei Depolarisation des Neurons aktiviert. Es sind drei Arten von spannungsempfindlichen Ca ++ – Kanälen bekannt, der L-Typ (große Leitfähigkeit), der für Kalziumkanalblocker empfindlich ist, der T-Typ (kleine Leitfähigkeit) und der N-Typ (mittlere Leitfähigkeit). Opioide hemmen N-Typ-Ca ++ – Kanäle und hemmen somit die Freisetzung von Neurotransmittern. Dieser Effekt allein erklärt nicht vollständig die Wirkung von Opioiden auf die Freisetzung von Neurotransmittern.

Erhöhte Bewegung von K+ nach außen
Inzwischen sind viele Arten von K+ -Kanälen bekannt, von denen einige spannungsempfindlich und andere gegenüber intrazellulären Substanzen empfindlich sind. Opioide öffnen spannungsempfindliche K + -Kanäle und erhöhen so die Bewegung von K + aus Neuronen nach außen. Dieser Effekt tritt in mehreren Hirnregionen sowie im Rückenmark und im Plexus myentericus auf. Eine erhöhte Bewegung von K + nach außen ist der wahrscheinlichste Mechanismus für die postsynaptische Hyperpolarisation und Hemmung von Neuronen, die durch Opioide im gesamten Nervensystem induziert werden. Es muss jedoch noch endgültig festgestellt werden, dass dieser Mechanismus auch an der präsynaptischen Wirkung von Opioiden zur Hemmung der Freisetzung von Neurotransmittern beteiligt ist.

Hemmung der Adenylatcyclase
Adenylatcyclase ist ein Enzym, das Adenosintriphosphat (ATP) zu cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) abbaut. Alle 3 Arten von Opioidrezeptoren koppeln an Adenylatcyclase. Die Hemmung der Adenylatcyclase kann zu einer Hemmung der Neurotransmitterfreisetzung führen.

Toleranz und Abhängigkeit
Toleranz und Abhängigkeit werden durch chronische Exposition gegenüber Morphin und anderen Opioiden mehr als jede andere Gruppe von Medikamenten induziert. Toleranz bedeutet, dass höhere Dosen von Opioiden erforderlich sind, um eine Wirkung zu erzielen. Wenn der Toleranzgrad sehr ausgeprägt ist, wird auch die mit dem Opioid erreichbare maximale Reaktion verringert. Die Toleranz ist hauptsächlich auf eine Rezeptor-Desensibilisierung zurückzuführen, die durch funktionelle Entkopplung von Opioidrezeptoren von G-Proteinen induziert wird, wodurch die Rezeptoren von ihren Effektorsystemen entkoppelt werden. Der Mechanismus dieser Desensibilisierung ist jedoch noch nicht vollständig verstanden.

Obwohl Abhängigkeit normalerweise mit Toleranz einhergeht, sind sie unterschiedliche Phänomene. Die Abhängigkeit wird maskiert, bis das Opioid von seinen Rezeptoren entfernt wird, entweder durch Absetzen des Arzneimittels oder durch Gabe eines Opioidrezeptorantagonisten wie Naloxon. Eine Entzugs- oder Abstinenzreaktion tritt dann auf. Die Entzugsreaktion ist sehr komplex und umfasst viele Gehirnregionen. Abhängigkeit tritt viel schneller auf als Toleranz, und Naloxon-gefällter Entzug kann nach einer Einzeldosis Morphium beim Menschen gesehen werden. Adenylatcyclase ist seit langem mit dem Opioidentzug verbunden, und eine erhöhte Adenylatcyclase-Aktivität nach chronischer Morphinbehandlung wurde im Locus ceruleus beobachtet, einer zentralen noradrenergen Zellgruppe, von der angenommen wird, dass sie eine wichtige Rolle beim Opioidentzug spielt. Die Mechanismen, die in anderen Gehirnregionen beteiligt sind, müssen jedoch noch aufgeklärt werden.

Schlussfolgerung
Die Hemmung der Neurotransmitterfreisetzung wird als der Hauptwirkungsmechanismus angesehen, der für die klinischen Wirkungen von Opioiden verantwortlich ist. Trotz umfangreicher Untersuchungen ist das Verständnis der zellulären Wirkungen von Morphin und anderen Opioiden unvollständig. Dies ist überraschend für eine Gruppe von Medikamenten mit solch starken Wirkungen und spiegelt die Komplexität der Mechanismen wider, die an der Freisetzung von Neurotransmittern beteiligt sind. Die Bestätigung aktueller Hypothesen zu Mechanismen der Opioidhemmung der Neurotransmitterfreisetzung muss auf die Anwendung verfeinerter Techniken warten. Jüngste Fortschritte in der Molekularbiologie von Opioidrezeptoren versprechen signifikante Fortschritte in der Opioidpharmakologie und sollten die Entdeckung von Opioiden mit selektiveren Wirkungen unterstützen.

Weiterführende Literatur
Akil H, Simon EJ, Herausgeber. Opioide I und II. Handbuch der experimentellen Pharmakologie. Berlin: Springer-Verlag, 1993; Bd. 104.

Reisine T, Glocke GI. Molekularbiologie von Opioidrezeptoren. Trends Neurosci 1993;16:506-10.

Dickenson AH. Wo und wie wirken Opioide? Der 7. Weltkongress über Schmerzen. In: Gebhart GF, Hammond DL, Jensen TS, Herausgeber. Schmerzforschung und -management, Vol. 2. Seattle: IASP Press, 1994: 525-52.