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Diskussion
Die Nephrotoxizität von Tacrolimus-Allotransplantaten ist allgemein anerkannt, aber unseres Wissens hat nur eine Studie versucht, die Inzidenz bei Nierentransplantatempfängern abzuschätzen (6). Diese Untersuchung stützte die Diagnose einer Nephrotoxizität auf den klinischen Verlauf des Patienten und die Transplantatbiopsie, die tatsächlich verwendeten Kriterien wurden jedoch nicht explizit angegeben. Es wurde festgestellt, dass die Nierentoxizität vom Dosierungsschema und der vorherigen klinischen Erfahrung mit dem Arzneimittel abhängt. So verzeichnete diese Studie eine 44% ige Inzidenz von Nephrotoxizität, wenn Tacrolimus in einer Dosis von 0,3 mg / kg / d verabreicht wurde.
In der vorliegenden Studie haben wir eine 17% ige Inzidenz von Nephrotoxizität bei Nierentransplantationstherapien beobachtet. Die tatsächliche Inzidenz von Nephrotoxizität ist wahrscheinlich höher, da die Tacrolimus-Dosisreduktion manchmal ohne Biopsie durchgeführt wird. Die anfängliche Erhaltungsdosis von Tacrolimus bei unseren Patienten betrug 0,15 mg / kg zweimal täglich. Die ultimative Erhaltungsdosis, die durch serielle Bestimmungen der Plasma- oder Vollblutspiegel von Tacrolimus fein abgestimmt wurde, variierte bei verschiedenen Patienten. Es ist wichtig zu betonen, dass sich die hier berichtete Inzidenz von Nephrotoxizität auf die Anwendung von Tacrolimus als primäres Immunsuppressivum nach Nierentransplantation bezieht. Bei Patienten, die intravenös Tacrolimus als „Rettungstherapie“ gegen refraktäre renale oder hepatische Allotransplantatabstoßung erhalten, wird bei fast allen Patienten eine anfängliche Nephrotoxizität beobachtet (19-21). Die in dieser Studie verwendete Definition der Nephrotoxizität erforderte einen Abfall des Kreatinins als Reaktion auf eine Verringerung der Erhaltungsdosis von Tacrolimus. Daher wurden nur reversible Episoden von Tacrolimus-Nephrotoxizität identifiziert. Andere Forscher haben Patienten mit scheinbar persistierender Nephrotoxizität beschrieben (6, 10). Es ist jedoch nicht immer klar, ob die klinisch nicht ansprechenden Fälle zusätzliche Nebenwirkungen wie Dehydratation, akute tubuläre Nekrose, Arzneimittelreaktionen oder Transplantatglomerulopathie aufwiesen, um die anhaltende Transplantatfunktionsstörung zu erklären. Eine progressive arzneimittelinduzierte Nierenfunktionsstörung kann bei Patienten auftreten, die eine kontinuierliche Tacrolimus-Immunsuppression erhalten, da die nephrotoxischen und antirejektiven Wirkungen dieses Arzneimittels mechanistisch zusammenhängen (22). Die Erkennung und Unterscheidung einer solchen sich schleichend entwickelnden Toxizität von einer chronischen Abstoßung ist jedoch aus klinischen Gründen schwierig. Die chronische Tacrolimus-Nephrotoxizität könnte bei Lebertransplantatempfängern ohne den störenden Einfluss einer chronischen Abstoßung besser untersucht werden. Diese Patienten sind jedoch prädisponiert für Nierenfunktionsstörungen, die durch Sepsis, Hypotonie, hepato-renales Syndrom und Glomerulopathie im Zusammenhang mit Lebererkrankungen verursacht werden, die alle von Tacrolimus-Nephrotoxizität unterschieden werden müssten. Studien zur chronischen Tacrolimus-Toxizität bei Empfängern von Herz- und Lungentransplantaten sollten ebenfalls auf Erhöhungen des Serumkreatinins aufgrund nephrotoxischer Antibiotika und kongestiver Herzinsuffizienz, die zum Zeitpunkt der Transplantation bestanden oder sich später entwickelten, kontrollieren.
Nephrotoxizitätsepisoden waren bei 18/22 Patienten mit erhöhten Plasma- oder Vollblut-Tacrolimus-Spiegeln assoziiert. In anderen Untersuchungen wurde von einigen Autoren eine gute Korrelation zwischen den Tacrolimus-Blutspiegeln und der Transplantatfunktionsstörung beobachtet (23, 24), von anderen jedoch nicht (11, 25). Die prozentuale Dosisreduktion, die zur Wiederherstellung der Allotransplantatfunktion erforderlich war, variierte und spiegelte die bekannte Variabilität der Tacrolimus-Pharmakokinetik bei einzelnen Patienten wider (26). Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln schienen die Disposition von Tacrolimus in drei Fällen weiter zu verändern. So erhielt Fall 8, der die größte Dosisreduktion (89%) erforderte, Itraconazol, ein Arzneimittel, von dem bekannt ist, dass es mit Tacrolimus um den Metabolismus durch das hepatische mikrosmale Cytochrom-P450-System konkurriert (27). Die Hemmung der Tacrolimus-Entgiftung durch Itraconazol würde erklären, warum dieser Patient eine so drastische Dosisreduktion benötigte und eine Verzögerungszeit von 14 d zeigte, bevor eine Umkehrung der Nephrotoxizität klinisch beobachtet werden konnte. Diltiazem, ein weiteres von den Lebermikrosomen biotransformiertes Medikament (28), wurde bei Patient 10 angewendet, der eine Dosisreduktion von 66% bei Tacrolimus benötigte. Ein extrem hoher Vollblut-Tacrolimus-Spiegel (50,5 ng / ml) wurde in Fall 5 aufgezeichnet, der Clarithromycin erhielt, ein Makrolid-Antibiotikum, das strukturell sowohl mit Erythromycin als auch mit Tacrolimus verwandt ist. Wechselwirkungen zwischen Clarithromycin und Tacrolimus wurden bisher nach unserem besten Wissen nicht beobachtet, aber es ist bekannt, dass Erythromycin den Metabolismus von Tacrolimus durch das Cytochrom-P-450-System kompetitiv hemmt. Wir haben zuvor über einen Nierentransplantatempfänger berichtet, bei dem der Plasma-Tacrolimus-Spiegel innerhalb von 4 Tagen nach Beginn von Erythromycin von 1,3 auf 8,5 ng / ml anstieg (29).
Die berichtete Inzidenz von Hyperkaliämie bei mit Tacrolimus behandelten Nierentransplantationspatienten variiert von 27 bis 67% (6, 10, 19, 30-32). Die spezifische Inzidenz bei Patienten mit Nephrotoxizität wird in diesen Studien nicht erwähnt. In der aktuellen Studie traten ein oder mehrere Werte von erhöhtem Serumkalium in 9/22 (41 %) Fällen mit Nierenfunktionsstörung auf. Hyperkaliämie als isolierter Befund ohne andere Hinweise auf eine beeinträchtigte Nierenfunktion wurde bei 9% der Patienten beschrieben (31). Die für die Hyperkaliämie verantwortlichen Mechanismen sind nicht gut verstanden, es wurde jedoch eine Wirkung von Tacrolimus auf die Mineralocorticoidsekretion und eine veränderte Mineralocorticoidaktivität in den Nierentubuli vorgeschlagen. Klinisch spricht eine durch Tacrolimus induzierte Hyperkaliämie normalerweise leicht auf diätetische Einschränkungen, Kaliumbindungsharze und Fludrocortison an.
Ein veränderter Glukosestoffwechsel ist eine weitere anerkannte Toxizität von Tacrolimus. Veränderungen der peripheren Empfindlichkeit gegenüber Insulin und/ oder der Reaktion von Inselzellen auf Blutzucker führen bei 25-35% der transplantierten Probanden zu Hyperglykämie (24, 30). Diabetes mellitus nach Transplantation, definiert als anhaltend hoher Blutzucker mit einem abnormalen Glukosetoleranztest, wird bei 4-22% der Patienten beobachtet (2, 30, 33, 34). Die Bewertung dieser Nebenwirkung war in 11 unserer Fälle mit bekanntem insulinabhängigem Diabetes mellitus schwierig, da diese Probanden definitionsgemäß hyperglykämisch waren, noch bevor sie Tacrolimus erhielten. Betrachtet man nur Patienten, die wegen anderer Krankheiten als Diabetes transplantiert wurden, hatten 4/11 Patienten mit Tacrolimus-Nephrotoxizität eine Hyperglykämie, die als Blutzucker definiert war, der mindestens dreimal 7, 7 mmol / l (140 mg / dl) überschritt (35). Intravenöses Methylprednisolon war einem Patienten empirisch verabreicht worden, während das Ergebnis einer Allotransplantatnadelbiopsie ausstand. Die restlichen 3 Patienten erhielten stabile Erhaltungsdosen von Steroiden, und die Hyperglykämie war wahrscheinlich eine Manifestation der Tacrolimus-Toxizität.
Zusammenfassend hat diese Studie gezeigt, dass die reversible Tacrolimus-Nephrotoxizität 17% der durch Nadelbiopsie untersuchten Episoden von Nierentransplantatfunktionsstörungen ausmacht. Die Diagnose einer Tacrolimus-Nephrotoxizität basierte auf strengen Kriterien, nämlich einem Anstieg des Serumkreatinins, der eine Biopsie erforderte, dem Fehlen histopathologischer Veränderungen der akuten Abstoßung und dem klinischen Ansprechen auf eine Verringerung der Tacrolimus-Dosis. Es wurde festgestellt, dass Tacrolimus-Toxizität sowohl früh als auch spät nach der Transplantation auftreten kann. Plasma- oder Vollblut-Tacrolimus-Spiegel waren zum Zeitpunkt der klinischen Diagnose typischerweise hoch, und der maximale Tacrolimus-Spiegel ging dem Höhepunkt des Serumkreatinins voraus. Eine Dosisreduktion führte zu einem verbesserten Serumkreatinin innerhalb von 1-14 d. Hyperkaliämie und Hyperglykämie wurden in mehreren Fällen während der Episoden von Nephrotoxizität festgestellt.