PMC

CT

Es können sowohl prognostische als auch therapeutische Informationen zur Bestimmung des Ursprungsortes metastasierter Läsionen vorliegen. Unsere VA-Patientenpopulation stellt eine relativ homogene Gruppe von Patienten in Bezug auf Alter und Geschlecht dar, sowie ihre Risikofaktoren für Lungen- und Darmkrebs. Daher ist es bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom wichtig zu bestimmen, ob die Primärerkrankung in der Lunge oder im Dickdarm aufgetreten ist.

Cytokeratine, eine Familie von über 20 Polypeptiden, sind Marker der epitheloiden Differenzierung. Die verschiedenen Zytokeratin-Subtypen werden gewebespezifisch auf Zellen epithelialen Ursprungs exprimiert. Es wurde berichtet, dass Adenokarzinome der Lunge CK7 + sind, während Dickdarmkrebs positiv für die CK20-Färbung ist (Wang et al., 1995; Rubin et al., 2001). Die Expression des karzinoembryonalen Antigens (CEA) kann auch zur Bewertung von Kolonadenokarzinomläsionen verwendet werden (Lagendijk et al., 1998, 1999). Primärer Lungenkrebs färbt sich jedoch häufig auch positiv für CEA, was die Unterscheidung zwischen Kolon- und Lungenprimärzellen allein aufgrund der CEA-Expression erschwert (Raab et al., 1993). In der hier vorgestellten Studie haben wir beschlossen, das Zytokeratin-Färbemuster von Adenokarzinomproben von Patienten mit primärem und metastasiertem Lungen- und Darmkrebs zu bewerten. Wir wollten feststellen, ob sowohl die primären als auch die metastasierten Läsionen färben sich konsistent für CK7 und CK20, und ob dies bei der Diagnose des primären Ursprungsortes der metastasierten Läsionen hilft.

Zunächst wurde das CK7- und CK20-Färbemuster von primären Lungen- und kolorektalen Adenokarzinomen ermittelt. Sechsundneunzig Prozent der primären Lungenläsionen waren CK7 + / CK20-, während 100% der kolorektalen Primärläsionen CK7− / CK20 + färbten. Es wurden keine Unterschiede im Färbemuster von rechts- vs. linksseitigen Kolonläsionen oder rektalen Primärfarben beobachtet. Es gab auch keinen signifikanten Unterschied zwischen den Beobachtern, obwohl die Studie nicht darauf abzielte, die Reproduzierbarkeit der CK-Färbung festzustellen.

Basierend auf den obigen Ergebnissen haben wir beschlossen, das Färbemuster von metastasierten Adenokarzinomläsionen an einer Vielzahl von Stellen von Patienten mit entweder zu bewerten Nachweis einer dominanten Lungenmasse durch radiologische Studien oder bekannte Vorgeschichte von Darmkrebs. Das CK7+ / CK20- Muster wurde bei 95% der bei Patienten mit primärem Lungenkrebs biopsierten metastasierten Läsionen beobachtet. Eine aus der Rippe gewonnene Probe bei einem Patienten mit Lungenmasse wurde sowohl für Cytokeratin 7 als auch für Cytokeratin 20 negativ gefärbt. Der primäre Lungentumor dieses Patienten zeigte eine starke Färbung mit CK7 und war negativ für CK20. Das Fehlen einer Färbung in der Rippenläsion könnte auf einen Probenahmefehler zurückzuführen sein, da die Menge an Tumorgewebe in der Biopsieprobe gering war. Wir hatten drei weitere Fälle von Lungenkrebs mit Knochenmetastasen, zwei an den Rippen und einer am Femur. Alle drei zeigten eine starke und konsistente Färbung mit CK7. Bei Patienten mit Darmkrebs in der Vorgeschichte zeigten 88% der Proben das charakteristische CK7− / 20+ -Färbemuster, das mit der Metastasierung des bekannten Krebses übereinstimmt. So fanden wir in unserer Studie ein konsistentes Muster sowohl für die primären als auch für die metastatischen Läsionen, ohne Hinweise auf einen Verlust der Zytokeratinfärbung bei synchronen oder metachronen metastatischen Läsionen. Loy und Calaluce (1994) bewerteten die Zytokeratin 7- und 20-Färbemuster von 50 metastasierten Lungen- oder Kolonadenokarzinomproben. Sie berichteten, dass 83% der metastasierten Lungenläsionen eine CK7 + / CK20−Färbung aufwiesen, während 69% der metastasierten kolorektalen Läsionen das typische CK7− / CK20 + -Färbemuster beibehielten. Anders als in unserer Serie befanden sich in ihrer Gruppe jedoch keine der metastasierten Lungenläsionen und nur zwei der kolorektalen Metastasenablagerungen in der Leber.

Leber ist eine häufige Metastasierungsstelle, was die Diagnose der primären Ursprungsstelle erschwert. In einer großen Autopsieserie von Adenokarzinomen mit Metastasen in der Leber, die von Tot (1999) berichtet wurde, wurde die Färbung sowohl für CK7 als auch für CK20 bewertet. Das CK7- / CK20 + -Muster wurde für 17 der 21 Fälle von kolorektalem Adenokarzinom beobachtet. Es wurden jedoch keine Fälle von primärem Lungenadenokarzinom in diese Serie aufgenommen. Wir identifizierten und bewerteten acht Proben aus Leberbiopsien, die metastasiertes Adenokarzinom in unserer Studienpopulation darstellen. In fünf der Fälle betrug das Zytokeratinfärbemuster CK7+/CK20-. Nachfolgende diagnostische Bildgebungsstudien zeigten das Vorhandensein einer dominanten Lungenmasse, die mit primärem Lungenkrebs übereinstimmt. In den anderen drei Fällen hatten die Patienten Darmkrebs in der Anamnese und wiesen anschließend Lebermassen auf. Leberbiopsieproben färbten in all diesen Fällen CK7- / CK20 +, was mit metastasiertem Darmkrebs übereinstimmte.

Patienten mit Darmkrebs in der Anamnese, bei denen eine isolierte Adenokarzinomläsion ohne Anzeichen anderer Metastasierungsstellen vorliegt, äußern Bedenken hinsichtlich der Frage, ob dies eine zweite primäre Metastasierung gegenüber der Metastasierung des bekannten Darmkrebses darstellt. Diese Unterscheidung hat offensichtliche diagnostische und therapeutische Implikationen. In dieser Studie identifizierten wir Patienten mit Darmkrebs in der Vorgeschichte, die anschließend eine solitäre Adenokarzinomläsion entwickelten, ohne Anzeichen einer weit verbreiteten Metastasierung durch Computertomographie (CT). Wir überprüften vier Fälle, drei hatten Lungenläsionen, während einer eine Läsion im Weichgewebe des Kinns aufwies. Zwei der Lungenläsionen und die Läsion im Kinn zeigten ein Färbemuster, das mit dem primären Lungenadenokarzinom, einem zweiten primären, übereinstimmte. Somit lieferte die Zytokeratinfärbung der metastasierten Läsion wichtige Informationen über den Ursprungsort. (1998) berichteten über eine Reihe von 10 Fällen mit Lungenadenokarzinomen und neun Fällen von Kolonadenokarzinomen, die in die Lunge metastasierten. Biopsien von allen 10 Patienten mit Lungenprimärzellen färbten CK7 + / CK20-, während alle metastasierten Läsionen aus dem Dickdarm CK7− / CK20 + waren (Tan et al., 1998).

Eine große Vielfalt von Standorten wurden ausgewertet und zeigten eine ausreichende Färbung. Einer der Hauptvorteile der Verwendung der Zytokeratinfärbung ist die Fähigkeit, eine zuverlässige Färbung zu erhalten, selbst wenn eine kleine Menge Gewebe verfügbar ist, wie im Fall von Zytologieproben. (1998) berichteten über eine Reihe von 21 Zytologieproben aus primären Lungenadenokarzinomen. Alle Proben färbten CK7 +, wobei durchschnittlich > 80% der Zellen eine starke zytoplasmatische Färbung zeigten. In der vorliegenden Serie wurden sowohl feste (Lunge, Leber und Rektum) als auch flüssige zytologische (Pleuraflüssigkeit) Proben getestet und zeigten eine starke Färbung für CK7 oder CK20. Darüber hinaus zeigten wiederholte Probenahmen und Tests bei einem Patienten mit malignem Pleuraerguss konsistent das CK7 + / CK20- Färbemuster.

Einer der Nachteile der Zytokeratinfärbung besteht darin, dass Tumore sowohl für CK7 als auch für CK20 färben können. In unserer Studienpopulation, während die meisten Tumoren entweder für CK7 oder CK20 positiv gefärbt waren, gab es einen Fall (4%) von primärem Lungenkrebs und einen Fall (4%) von metastasierendem Krebs im Dünndarm von einem bekannten Darmkrebs, der sowohl CK7 als auch CK20 exprimierte. Das Verhältnis der CK7 / CK20–Färbung für die Lungenbiopsie betrug 10-20 / 1, während es für den Dünndarm 1/10-20 betrug. Für einige Tumore wurde in der Literatur über Färbungen sowohl für CK7 als auch für CK20 berichtet (Loy und Calaluce, 1994). Eines der Adenokarzinome, von dem berichtet wurde, dass es sowohl für die CK7- als auch für die CK20-Expression positiv ist, ist das muzinöse bronchioloalveoläre Adenokarzinom der Lunge. Goldstein und Thomas (2001) untersuchten die Expression von CK7 und CK20 in 14 Fällen von muzinösen bronchioloalveolären Adenokarzinomen (BAC) und 11 Fällen von muzinösen Kolonadenokarzinomen. Elf der 14 (79%) muzinösen BACs wurden positiv für CK20 gefärbt, während alle 14 (100%) positiv für CK7 gefärbt waren. Alle Fälle von muzinösem Kolonadenokarzinom zeigten eine Färbung für CK20, während nur einer von 11 (9%) positiv für CK7 war (ref). Daher sollten sowohl CK7- als auch CK20-Färbungen von Lungenläsionen erhalten werden und können helfen, zwischen einer primären Lunge und einem metastasierten Kolonadenokarzinom zu unterscheiden. In schwierigen Fällen kann die Färbung auf Schilddrüsentranskriptionsfaktor und Zotten hilfreich sein, um muzinöse BACs von muzinösen Kolonadenokarzinomen zu unterscheiden (Goldstein und Thomas, 2001).

Die Ursachen für eine falsch negative Zytokeratinfärbung sind Tumore, die niedrige CK7- oder CK20-Spiegel exprimieren, Stichprobenfehler bei fokal positiven Tumoren und schlecht differenziertes oder nekrotisches Gewebe, das schlecht für Zytokeratin anfärben kann. In unserer Serie zeigte ein Fall von Lungenläsion bei einem Patienten mit metastasiertem Dickdarmkarzinom keine Färbung mit CK7 oder CK20. Wir haben das Färbemuster des primären Darmkrebses bei diesem Patienten überprüft. Es zeigte eine fokale Färbung für CK20 (5-25% der Zellen) und war negativ für CK7. Somit könnte in diesem Fall ein Probenahmefehler für das Fehlen einer CK20-Färbung verantwortlich sein, die für die Lungenläsion beobachtet wurde.

Abschließend beobachteten wir charakteristische Zytokeratin-Färbemuster für primäres und metastasiertes lungen- und kolorektales Adenokarzinom in einer Serie von 102 Tumorproben. Das CK7 / CK20-Muster konnte in 95% der analysierten Fälle Lungen- und kolorektales Adenokarzinom identifizieren. Im richtigen klinischen Umfeld ist die Zytokeratinfärbung ein kostengünstiges Screening-Tool zur diagnostischen Differenzierung metastasierter Läsionen von diesen beiden gemeinsamen primären Stellen.