Podophyllin: Die Therapie gegen Kondylome sollte aufgegeben werden / Sexuell übertragbare Infektionen

Podophyllotoxin

Podophyllotoxin ist der Wirkstoff gegen Warzen von Podophyllum; Die pharmakologische Wirkung besteht darin, die Mikrotubuli-Assemblierung des mitotischen Apparats durch Bindung an das Tubulin zu blockieren.5,6,9

GERINGE KLINISCHE TOXIZITÄT

Im Gegensatz zu Podophyllin ist die topische Anwendung von 0,15% -0,5% igen Podophyllotoxinpräparaten für die klinische Anwendung sehr sicher. Bei Patienten „drenching“ extrem große condylomata Plaques mit übermäßigen Mengen an 0.5% ige Podophyllotoxinlösung, entsprechend 0,11 mg / kg als Einzeldosis und 0,64 mg / kg als kumulative Dosis, nachfolgende Serumspiegel im Bereich von 1-17 ng / ml Podophyllotoxin wurden gemessen. Solche Mengen liegen weit unter dem Niveau der klinischen Signifikanz10; Krebspatienten, die täglich intravenöse Injektionen von 0,5–10 mg / kg Podophyllotoxin erhielten, entwickelten keine Verletzung, die über eine vorübergehende Knochenmarksdepression hinausging.25 Von Krogh10 berechnete, dass selbst wenn theoretisch eine 100% ige Podophyllotoxinabsorption durch versehentliche orale Einnahme erreicht würde, bis zu 7 ml als Einzeldosis unter einem akuten Toxizitätsniveau liegen würden.25

Zwischen den Anwendungen ist kein Auswaschen erforderlich6,9; Lokale Nebenwirkungen bei topischer Anwendung von Podophyllotoxin sind vorhersehbar und in der Regel leicht bis mittelschwer.6,9,26 Erosionen, die mit einer erfolgreichen Kondylomnekrose einhergehen, sind flach und heilen innerhalb weniger Tage ab. Schwere Reaktionen wie Schmerzen, die ein Absetzen der Therapie erfordern, sind selten.

HOHE KLINISCHE WIRKSAMKEIT

Zuerst getestet als 0,5% ige Ethanollösung bei unbeschnittenen Männern,6,9 Es zeigte sich, dass Podophyllotoxin-Therapiezyklen (Kurse) zur Selbstbehandlung als zweimal tägliche Anwendung für 3 Tage, gefolgt von 4-7 Tagen Ruhezeit, durchführbar waren. Methyl-Rosanilin, das hinzugefügt wurde, um die Lösung zu verderben, optimierte die Compliance, indem es die Visualisierung der behandelten Warzen ermöglichte. Nach einem einzigen Kurs wurden 70% der Präputialsackwarzen und 49% aller Peniswarzen ausgerottet. Wenn ein anderer Therapiekurs verordnet wurde, wurden 82% der Fälle nach 3 Monaten geheilt. In nachfolgenden europäischen Schlüsselstudien waren 9,26-30 kumulative Langzeitergebnisse (3-4 Monate Follow–up) nach der Podophyllotoxin-Heimtherapie durchweg wirksamer als die Podophyllin-Bürotherapie (p < 0,05-0,001; Tabelle 1). Die derzeit lizenzierte 0,5% ige Podophyllotoxinlösung, die Patentblau als Farbindikator enthält, ist für Peniswarzen geeignet; Die Vorhaut wird zurückgezogen und die Lösung wird mit einem speziell entwickelten Kunststoffapplikator oder Wattestäbchen auf jede Warze aufgetragen.

Mit Ausnahme einiger früher US-amerikanischer Studien31,32, in denen möglicherweise Compliance-Probleme aufgrund der Verwendung einer farblosen Podophyllotoxinlösung bestanden haben, gut kontrollierte Studien zur zyklischen Anwendung von 3 Tageskurse einer 0.5% ige Podophyllotoxin-verdorbene Lösung bei Frauen haben auch gute therapeutische Wirkungen gegen Vulvawarzen gezeigt, wobei die Clearance-Raten im Bereich von 50% -77% liegen.26,33,34 In den letzten Jahren wurde der Compliance-Aspekt der Podophyllotoxin-Behandlung durch die Entwicklung einer weiß gefärbten 0,15% igen Creme (Wartec, Warticon) verbessert, die mit dem Zeigefinger des Patienten in Vulva- und Analwarzenbereiche eingerieben wird. Randomisierte prospektive Studien (Tabelle 1) zeigen, dass die 0.15% ige Creme ist im Allgemeinen genauso wirksam wie die 0,5% ige Lösung. So zeigten Lacey et al 26, dass alle ursprünglichen Warzen bei 78% der mit der Creme behandelten Patienten im Vergleich zu 58% der mit Podophyllin behandelten Patienten verschwanden (p < 0,01) und dass die Langzeitheilungsrate zugunsten der Creme gegenüber der von 25% Podophyllin (59% gegenüber 46%; p < 0,001). Kostenberechnungen zeigen, dass Podophyllin zwar billig herzustellen ist, im Vergleich zur Podophyllotoxin-Heimtherapie jedoch weniger kostengünstig ist.26

REGULATORISCHE ASPEKTE UND EXPERIMENTELLE SICHERHEITSBEWERTUNGEN

Die zugelassenen 0,15–0,5% igen Podophyllotoxinprodukte wurden hinsichtlich Chemie, Pharmakologie und Toxikologie bewertet. Die experimentellen toxikologischen Daten, die an anderer Stelle ausführlicher veröffentlicht wurden24, sind in der aktuellen Erhebung kurz zusammengefasst.

Toxizitätsstudien

Orale Bioverfügbarkeit bei Hunden nach hohen Dosen (1.0 mg / kg) beträgt bis zu 63% im Vergleich zur intravenösen Verabreichung, wobei die maximalen Plasmaspiegel nach 1-8 Stunden auftreten, gefolgt von einem starken Rückgang und nur Spurenmengen nach 24 Stunden nachweisbar sind. Nur Dosen von 1,0 mg / kg verursachen nach 2-8 Stunden nachweisbare ZNS-Spiegel. Bei Mäusen erfolgt sowohl die Nieren- als auch die Gallenausscheidung; Nach 24 Stunden werden alle Organe und Körperflüssigkeiten mit Ausnahme von Leber, Darm und Urin geklärt. Bei trächtigen Mäusen kann Podophyllotoxin in fetalen Organen höhere Konzentrationen erreichen als in mütterlichen Organen wie Knochenmark, Milz, Thymus, Lymphdrüsen und der Zahnpulpa / Dentinkante.

Karzinogenität und Genotoxizität

Ratten und Mäuse, die 104 bzw. 80 Wochen lang bis zu 0,3 mg / kg / Tag Podophyllotoxin in der Nahrung erhielten, zeigten keine Hinweise auf eine onkogene Wirkung. Bei Salmonella typhimurium führte Podophyllin zu einem bis zu 13,6–fachen Anstieg der Revertantenzahlen, während die Podophyllotoxin-Exposition lediglich zu einem 1,5-1-fachen Anstieg führte.6-facher Anstieg, der dem Zufall ohne Dosisbeziehung zugeschrieben wird.

PHA-stimulierte humane Lymphozytenkulturen, die 25 Stunden lang Podophyllotoxin ausgesetzt waren, zeigten keine klastogene Wirkung. In Ovarial- und Lymphomzellkulturen wurde kein mutagenes Potenzial nachgewiesen, und in humanen Zellkulturen wurde kein Einzelstrang-DNA-Bruch nachgewiesen.

Lokales Sensibilisierungspotential

Im Meerschweinchen-Maximierungstest verursachten 0,1 % und 0,5% Podophyllotoxinpräparate toxische Reaktionen im Zusammenhang mit der kutanen Nekrose, zeigten jedoch keine immunologisch sensibilisierenden Eigenschaften.35

Reproduktionstoxizität

Podophyllotoxin ist für Ratten und Kaninchen nicht teratogen. Trächtige Ratten und ihre Nachkommen wurden nach oraler Verabreichung von 0,4, 1,0 oder 2,5 mg/kg/Tag Podophyllotoxin vom 15. Es gab keine Einflüsse auf Fruchtbarkeit, Trächtigkeit, Paarung, Wurfgröße, embryonale oder fetale Entwicklung oder perinatales und postnatales Verhalten. Ein negativer Einfluss wurde bei den Nachkommen beobachtet, die der höchsten Dosis ausgesetzt waren (2.5 mg /kg) in Bezug auf die Überlebensrate sowie die verzögerte Entwicklung und Gewichtszunahme der Überlebenden. Es gab bei exponierten Tieren keinen Einfluss auf die Rate von Missbildungen, das Geburtsgewicht, das Verhalten oder auf die Fertilität oder Paarung bei Podophyllotoxin-exponierten Müttern oder deren Nachkommen der ersten/zweiten Generation.

Obwohl Reproduktionstoxizitätsstudien an Tieren keine Teratogenität gezeigt haben und die Halbwertszeit kurz zu sein scheint und die systemische Elimination innerhalb weniger Tage erfolgt, glauben wir immer noch, dass Podophyllotoxin während der Schwangerschaft vermieden werden sollte, da die Möglichkeit nicht ausgeschlossen werden kann, dass sich das Arzneimittel im menschlichen Fötus anreichert. Als weitere Vorsichtsmaßnahme empfehlen wir auch, die Empfängnis in der Woche nach Abschluss der Podophyllotoxintherapie zu vermeiden.