Prävalenz von CDKN2A-Mutationen bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs: Implikationen für die genetische Beratung

Unsere Studie ergab, dass das Muster und die Lokalisation von Mutationen in CDKN2A sich nicht signifikant von denen bei Melanompatienten zu unterscheiden scheinen,25, 26 obwohl die Häufigkeit von Mutationen bei Probanden mit Bauchspeicheldrüsenkrebs (0,6%) geringer ist als bei einer populationsbasierten Reihe von Melanompatienten ( 1,8%). Dies ist auch wesentlich niedriger als die 4% ige Häufigkeit, die bei 120 nicht ausgewählten italienischen Pankreaskrebspatienten berichtet wurde, obwohl eine Founder-Mutation bei G101W diese Häufigkeit erhöht haben könnte.27 Zusätzlich zu den zuvor beschriebenen Mutationen, die die p16-Proteinkodierung beeinflussen, identifizierten wir zwei Varianten, die eine Aminosäurebase in p14, aber nicht in p16 verändern (L64L / A120P und V106V / A162T). Ersteres wurde bisher nicht berichtet, während letzteres mindestens einmal bei einem Melanompatienten berichtet wurde.28

Es ist schwierig, die Bedeutung der Varianten zu kennen, die anscheinend p14ARF allein betreffen, außer dass beide Patienten eine junge Erkrankung hatten (Alter 58 und 45), während beide keine zusätzliche Familiengeschichte von Bauchspeicheldrüsenkrebs oder Melanom hatten. Ihre Anwesenheit liefert jedoch weitere Hinweise auf die Frage nach der Bedeutung von p14ARF für das vererbte Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs. Frühere Berichte haben vorgeschlagen, dass p14ARF-Mutationen für das Pankreaskrebsrisiko wichtig sind, da in einem Bericht zwei Deletionen in Exon 1B bei 66 sporadischen Pankreaskrebspatienten identifiziert wurden, bei 49 familiären Melanompatienten jedoch keine gefunden wurden.13 Der GenoMEL-Bericht über das CDKN2A-Screening in 466 Melanomfamilien berichtete von einer höheren Häufigkeit von Mutationen, die sowohl p16 als auch p14ARF (49%) betrafen, als von p16 allein (26%) in Familien mit Mitgliedern, die an Bauchspeicheldrüsenkrebs erkrankt waren.25 Eine kleinere Studie mit 23 Familien mit familiärem Bauchspeicheldrüsenkrebs ergab jedoch zwei verkürzende Mutationen (beide in Familien, die auch von Melanomen betroffen waren), die p16 betrafen, aber keine in P14-Familien.3 In Bezug auf die Art der Mutation in CDKN2A legt ein früherer Bericht nahe, dass Spleißmutationen in Melanomfamilien, die von Bauchspeicheldrüsenkrebs betroffen waren, häufiger auftraten als in solchen ohne (17 gegenüber 5% der Mutationen)29.

Es ist bekannt, dass die nachgewiesenen Exon-1A-Mutationen L16R und R24P in melanomanfälligen Familien auftreten.25 Die D153spl-Mutation im letzten Nukleotid von Exon 2 wurde ebenfalls zuvor berichtet,25 und beeinflusst das Spleißen sowohl in p16 als auch in p14.30 Interessanterweise hatte einer der beiden identifizierten Träger eine persönliche und familiäre Vorgeschichte von Melanomen, während der andere nur Bauchspeicheldrüsenkrebs hatte. Die beiden Frameshift-Mutationen (R80fs und V95fs) wirken sich wahrscheinlich erheblich auf die Proteinfunktion aus, da sie alle Codierungen stromabwärts ihrer Position beeinflussen. Beide sind offenbar neu, wobei ersteres nach dem Frameshift für ein hybrides p16 / p14-Protein kodiert. Einer dieser Patienten berichtete über eine Familiengeschichte von Bauchspeicheldrüsenkrebs, aber kein Melanom wurde in beiden Familien berichtet. Schließlich wurde eine Mutation, die in der 5’UTR, –34G > T, nachgewiesen wurde, zuvor bei Melanom-Verwandten berichtet,25 und erzeugt eine vorzeitige Startstelle für die Translation, wodurch die Translation des nativen Proteins verringert wird.31 Der Patient, der diese Mutation trug, berichtete über eine Familienanamnese von Bauchspeicheldrüsenkrebs.

Der Polymorphismus A148T wurde inkonsistent mit dem Melanomrisiko in Verbindung gebracht, wobei ein erhöhtes Melanomrisiko in Polen (OR 2,53), 32, jedoch nicht in Frankreich, Deutschland oder Island gemeldet wurde.20, 21, 24 Es wurde bei Bauchspeicheldrüsenkrebs nicht gut untersucht. Wir haben eine Allelhäufigkeit von 3, 1% festgestellt, ähnlich der anderer Nullstudien,20 obwohl wir keine Kontrollgruppe getestet haben. Es ist daher unmöglich, Schlussfolgerungen zu ziehen, obwohl die niedrige Allelfrequenz darauf hindeutet, dass höchstens eine bescheidene Assoziation vorliegt.

CDKN2A ist als ursächliches Gen in familiären Pankreaskarzinomfamilien etabliert.3, 33, 34 Diese Studie stellt die größte Studie dieses Gens in einer nicht ausgewählten Reihe von Pankreaskrebspatienten dar. Daher gibt es in dieser deskriptiven Studie mehrere Beobachtungen. Erstens gibt es < 1% Prävalenz von Keimbahn-CDKN2A-Mutationen bei Pankreaskrebspatienten. Es ist klar, dass nicht alle Pankreaskarzinom-Probanden auf CDKN2A-Mutationen getestet werden sollten. Eine Familiengeschichte von Melanomen oder Bauchspeicheldrüsenkrebs oder eine persönliche Geschichte von Melanomen erhöht jedoch die Wahrscheinlichkeit, eine Mutation zu tragen. Diese Ergebnisse sind angesichts des vorhandenen Wissens über CDKN2A-betroffene Familien nicht überraschend, obwohl es auch bemerkenswert ist, dass Mutationen nur bei einer Minderheit dieser ausgewählten Patienten in unserer Studie vorherrschen.

Zu den Einschränkungen dieser Studie gehört die insgesamt geringe Anzahl der nachgewiesenen Mutationen, was die Aussagekraft der Penetranzschätzungen einschränkt. Wir konnten auch viele Fälle von Bauchspeicheldrüsenkrebs oder Melanom in Familien nicht direkt bestätigen – nur 33% des Bauchspeicheldrüsenkrebses und 23% des Melanoms wurden durch Selbstbericht, Krankenakten, Sterbeurkunde oder Pathologie bestätigt. Auch der Raucherstatus für Angehörige konnte in den meisten Fällen nur durch Bericht des Probanden festgestellt werden. Zu den Stärken gehören die Größe der Studie, die nicht ausgewählte Art der Fallermittlung bei Probanden für Bauchspeicheldrüsenkrebs und die Verfügbarkeit elektronischer Aufzeichnungen über alle Patienten.

Unsere Ergebnisse können nützlich sein, um die genetische Beratung zusätzlich zu anderen verfügbaren Quellen in der Literatur zu informieren, mit Risikoschätzungen des Mutationsnachweises für bestimmte Szenarien in verschiedenen Kombinationen von persönlicher und familiärer Vorgeschichte von Melanomen und Bauchspeicheldrüsenkrebs (Tabelle 3). Unsere Zahlen für einige Gruppen sind sehr klein, und daher sind die Schätzungen wahrscheinlich ungenau, obwohl wir glauben, dass sie bisher fehlende Informationen für Familien außerhalb der Einstellung von Familien liefern, die hauptsächlich für familiäres Melanom ermittelt wurden. Zum Beispiel hatten in dieser Studie Patienten, die über eine persönliche Vorgeschichte von Melanomen und Bauchspeicheldrüsenkrebs berichteten, eine Wahrscheinlichkeit von 9,1% (2/22) (95% KI 0-22,1%), eine Mutation in CDKN2A zu beherbergen. Die beiden Mutationsträger hatten jedoch auch eine Familiengeschichte von Melanomen, während die 20 Patienten mit Melanomen und Bauchspeicheldrüsenkrebs ohne Familiengeschichte von beiden Krebsarten keine Mutationen in CDKN2A trugen. Unter Patienten, die über eine persönliche und familiäre Vorgeschichte von Bauchspeicheldrüsenkrebs berichteten, 4.2% trugen Mutationen in CDKN2A, was darauf hindeutet, dass Familien, die Mutationen in diesem Gen tragen, nur eine kleine Minderheit des familiären Bauchspeicheldrüsenkrebses ausmachen.

Wir haben die Frage, ob CDKN2A-Mutationsträger ein jüngeres Erkrankungsalter für Bauchspeicheldrüsenkrebs haben, nicht endgültig beantwortet, da unsere Mutationsträger etwas jünger waren als Nicht-Träger (Mittelwert 61,3 vs. 65,6 Jahre) und der Unterschied keine statistische Signifikanz erreichte (P = 0,40). Mindestens eine andere Studie fand auch keinen Unterschied im Alter bei der Diagnose.35 Wenn das Alter unter den Trägern überhaupt jünger ist, ist der Effekt bescheiden. Wir haben unseren Bericht auch auf nicht-hispanische weiße Patienten beschränkt. In zukünftigen Studien wird es hilfreich sein, diese Analysen auf andere Populationen auszudehnen, um festzustellen, ob die von uns abgeleiteten Schätzungen auf Patienten aller Rassen angewendet werden können.

Die Penetranz von Bauchspeicheldrüsenkrebs bei CDKN2A-Trägern – fast 60% im Alter von 80 Jahren (95% CI 8-86%) — ist höher als frühere Schätzungen von 15-25% in Melanomfamilienstudien.8, 14 gibt es mehrere mögliche Erklärungen für diesen Unterschied. Es könnte eine Verzerrung der Berichterstattung bestehen (Überberichterstattung bei Pankreasarten oder Unterberichterstattung bei Melanomarten), und unsere Studie ist begrenzt, indem sie sich auf den Probandenbericht über Krebs bei Verwandten stützt. Es kann auch einfach Unterschiede in unserer Studienstichprobe im Vergleich zu anderen geben, insbesondere im Hinblick auf Umweltrisiken (z. B. hohe Häufigkeit des Rauchens). Tatsächlich wurde der Unterschied im Risiko für Träger nur bei Nichtrauchern festgestellt. Es ist jedoch auch möglich, dass spezifische genetische Unterschiede entweder im CDKN2A-Locus oder in einem Modifikatorgen mit Unterschieden in der Penetranz assoziiert sind, wie sie sich bei Bauchspeicheldrüsenkrebs manifestieren. Unseres Wissens ist dies die erste Studie, die Penetranz berichtet, die den Raucherstatus beinhaltet; Diese Information ist aus genetischer Sicht relevant Beratung Standpunkt, weil es ein potenziell modifizierbarer Risikofaktor ist. Da es eine kleine Anzahl von Fällen in Familien von Trägern gibt, konnten keine eingehenderen Studien durchgeführt werden, z. B. ob die Raucherentwöhnung das Pankreaskrebsrisiko verändert. Der Unterschied zwischen Dauerrauchern in Verbindung mit dem hohen Lebenszeitrisiko reicht jedoch nach unserer Einschätzung aus, um Empfehlungen zur Raucherentwöhnung / -vermeidung bei CDKN2A-Trägern zu fördern.

Zu den veröffentlichten Empfehlungen für das CDKN2A-Screening gehören Patienten mit multiplen (≥3) primären Melanomen oder Familien mit mindestens einem Melanom und zwei weiteren Melanom- oder Bauchspeicheldrüsenkrebserkrankungen in der Familie mit Mutationsdetektionsraten von 20-40% in dieser Umgebung.36, 37, 38 Unter diesen Empfehlungen wurden zwei der sieben (29%) Familien, die die Kriterien erfüllten, bestimmt, um eine Mutation in dieser Studie zu tragen, und wir glauben, dass dies ein vernünftiger Anteil für die Unterscheidung von Kandidaten für Gentests ist. Es sollte jedoch auch beachtet werden, dass die Mehrheit der Mutationen mit diesem Ansatz nicht identifiziert worden wäre. Die Rolle klinischer Gentests für das Pankreaskrebsrisiko ist in Ermangelung bewährter Screening- oder Präventionsmethoden immer noch umstritten. Die Tabakvermeidung / -beendigung ist jedoch wahrscheinlich aufgrund ihrer gut etablierten Auswirkungen auf das Pankreaskrebsrisiko gerechtfertigt,39, 40 zusätzlich zu den allgemein empfohlenen regelmäßigen Hautuntersuchungen und Sonnenvermeidung, um das Melanomrisiko zu senken.37

Schlussfolgerungen

Keimbahnmutationen von CDKN2A bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs sind selten. Diejenigen, die solche Mutationen tragen, berichten eher über eine persönliche oder familiäre Vorgeschichte von Melanomen und eine Familiengeschichte von Bauchspeicheldrüsenkrebs. Wahrscheinlichkeit des Mutationsnachweises durch persönliche und familiäre Vorgeschichte von Melanomen und Bauchspeicheldrüsenkrebs werden für genetische Beratungszwecke gemeldet. Das Alter bei der Diagnose von Bauchspeicheldrüsenkrebs kann für Mutationsträger etwas jünger sein, obwohl es keine statistische Signifikanz erreicht hat. Die Penetranz von Bauchspeicheldrüsenkrebs und Melanom war bei Mutationsträgern erhöht, mit Schätzungen des Pankreaskrebsrisikos von 58% (95% -KI 8-86%) im Alter von 80 Jahren und eines Melanomrisikos von 39% (95% -KI 0-80) im Alter von 80 Jahren bei Mutationsträgern. Die Penetranz für Träger war bei Nichtrauchern höher. Träger von Keimbahnmutationen in CDKN2A sollten daher den Tabakkonsum vermeiden und für Präventions- und Screening-Studien gezielt eingesetzt werden.