Progeroid-Syndrome
Eine der Hauptursachen für Progeroid-Syndrome sind genetische Mutationen, die zu Defekten in den zellulären Prozessen führen, die die DNA reparieren. Die DNA-Schädigungstheorie des Alterns schlägt vor, dass das Altern eine Folge der Anhäufung natürlich vorkommender DNA-Schäden ist. Die akkumulierten Schäden können durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS), chemische Reaktionen (z. B. mit Interkalationsmitteln), Strahlung, Depurination und Desamination entstehen.
Mutationen in drei Klassen von DNA-Reparaturproteinen, RecQ-proteinähnlichen Helikasen (RECQLs), Nukleotid-Exzisionsreparaturproteinen (NER) und Kernhüllproteinen LMNA (Lamine) wurden mit den folgenden Progeroid-Syndromen in Verbindung gebracht:
- Werner-Syndrom (WS)
- Bloom-Syndrom (BS)
- Rothmund-Thomson-Syndrom (RTS)
- Cockayne-Syndrom (CS)
- Xeroderma pigmentosum (XP)
- Trichothiodystrophie (TTD)
RecQ-associated PSEdit
RecQ ist eine Familie konservierter ATP-abhängiger Helikasen, die zur Reparatur von DNA und zur Verhinderung schädlicher Rekombination und genomischer Instabilität benötigt werden. DNA-Helikasen sind Enzyme, die an doppelsträngige DNA binden und diese vorübergehend trennen. Dieses Abwickeln ist bei der Replikation des Genoms während der Mitose erforderlich, aber im Zusammenhang mit PS ist es ein erforderlicher Schritt bei der Reparatur beschädigter DNA. So behalten DNA-Helikasen wie RecQ die Integrität einer Zelle bei, und Defekte in diesen Helikasen sind mit einer erhöhten Prädisposition für Krebs- und Altersphänotypen verbunden. So zeigen Personen mit RecQ-assoziierten PS ein erhöhtes Risiko, an Krebs zu erkranken, was durch genomische Instabilität und erhöhte Mutationsraten verursacht wird.
Es gibt fünf Gene, die RecQ beim Menschen kodieren (RECQ1-5), und Defekte in RECQL2 / WRN, RECQL3 / BLM und RECQL4 führen zum Werner–Syndrom (WS), Bloom-Syndrom (BS) und Rothmund-Thomson-Syndrom (RTS). Auf zellulärer Ebene zeigen Zellen betroffener Individuen Chromosomenanomalien, genomische Instabilität und Empfindlichkeit gegenüber Mutagenen.
Werner-Syndrombearbeiten
Das Werner-Syndrom (WS) ist eine seltene autosomal-rezessive Erkrankung. Es hat eine globale Inzidenzrate von weniger als 1 von 100.000 Lebendgeburten, obwohl die Inzidenz in Japan und Sardinien höher ist, wo es 1 von 20.000 bis 40.000 bzw. 1 von 50.000 betrifft. Ab 2006 gab es weltweit etwa 1.300 gemeldete Fälle von WS. Betroffene Personen wachsen und entwickeln sich normalerweise bis zur Pubertät, wenn sie nicht den typischen Wachstumsschub bei Jugendlichen erleben. Das Durchschnittsalter der Diagnose beträgt vierundzwanzig. Das mittlere und mittlere Alter des Todes sind 47-48 und 54 Jahre, beziehungsweise; Die Haupttodesursache ist Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Krebs.
Betroffene Personen können Wachstumsverzögerung, Kleinwuchs, vorzeitiges Ergrauen der Haare, Haarausfall, Faltenbildung, vorzeitig gealterte Gesichter, Schnabelnasen, Hautatrophie (Verschwendung) mit sklerodermieähnlichen Läsionen, Verlust von Fettgewebe, abnormale Fettablagerung, die zu dünnen Beinen und Armen führt, und schwere Ulzerationen um die Achillessehne und die Malleolen aufweisen. Andere Anzeichen sind Stimmveränderungen, die sie schwach, heiser oder schrill machen; Atrophie der Gonaden, was zu verminderter Fruchtbarkeit führt; bilaterale Katarakte (Trübung der Linse); vorzeitige Arteriosklerose (Verdickung und Elastizitätsverlust der Arterien); Calcinose (Kalkablagerungen in Blutgefäßen); Atherosklerose (Verstopfung der Blutgefäße); Typ-2-Diabetes; Verlust von Knochenmasse; Teleangiektasien; und Malignome. Tatsächlich ist die Prävalenz seltener Krebsarten wie Meningeome bei Personen mit Werner-Syndrom erhöht.
Ungefähr 90% der Personen mit Werner-Syndrom haben eine Reihe von Mutationen im gleichnamigen Gen, WRN, dem einzigen Gen, das derzeit mit dem Werner-Syndrom in Verbindung steht. WRN kodiert für das WRNp-Protein, ein 1432-Aminosäureprotein mit einer zentralen Domäne, die Mitgliedern der RecQ-Helikasen ähnelt. WRNp ist aktiv beim Abwickeln von DNA, einem Schritt, der für die DNA-Reparatur und DNA-Replikation erforderlich ist. Da die Funktion von WRNp von der DNA abhängt, ist sie nur dann funktionsfähig, wenn sie im Kern lokalisiert ist.
Mutationen, die das Werner-Syndrom verursachen, treten nur an den Regionen des Gens auf, die für Protein kodieren, und nicht an nicht-kodierenden Regionen. Diese Mutationen können eine Reihe von Auswirkungen haben. Sie können die Stabilität der transkribierten Boten-RNA (mRNA) verringern, was die Geschwindigkeit erhöht, mit der sie abgebaut werden. Mit weniger mRNA stehen weniger zur Verfügung, um in das WRNp-Protein übersetzt zu werden. Mutationen können auch zur Kürzung (Verkürzung) des WRNp-Proteins führen, was zum Verlust seiner nuklearen Lokalisierungssignalsequenz führt, die es normalerweise zum Kern transportieren würde, wo es mit der DNA interagieren kann. Dies führt zu einer Verringerung der DNA-Reparatur. Darüber hinaus werden mutierte Proteine eher abgebaut als normales WRNp. Abgesehen davon, dass es Defekte in der DNA-Reparatur verursacht, reguliert seine aberrante Assoziation mit p53 die Funktion von p53 herunter, was zu einer Verringerung der p53-abhängigen Apoptose führt und das Überleben dieser dysfunktionalen Zellen erhöht.
Zellen betroffener Individuen haben eine verkürzte Lebensdauer in Kultur, mehr Chromosomenbrüche und Translokationen sowie ausgedehnte Deletionen. Diese DNA-Schäden, Chromosomenaberrationen und Mutationen können wiederum mehr RecQ-unabhängige Altersphänotypen verursachen.
Bloom-Syndrombearbeiten
Das Bloom-Syndrom (BS) ist eine sehr seltene autosomal-rezessive Erkrankung. Die Inzidenzraten sind unbekannt, obwohl bekannt ist, dass sie bei Menschen mit aschkenasisch-jüdischem Hintergrund höher sind und bei etwa 1 von 50.000 auftreten. Etwa ein Drittel der Personen, die BS haben, sind aschkenasischer jüdischer Abstammung.
Es gibt keine Hinweise aus dem Bloom-Syndrom-Register oder aus der von Experten begutachteten medizinischen Literatur, dass BS ein Progeroid-Zustand ist, der mit fortgeschrittenem Altern verbunden ist. Es ist jedoch mit früh einsetzendem Krebs und Diabetes vom Erwachsenentyp sowie mit dem Werner-Syndrom, einem Progeroid-Syndrom, durch Mutation in den RecQ-Helikasen assoziiert. Diese Assoziationen haben zu Spekulationen geführt, dass BS mit dem Altern in Verbindung gebracht werden könnte. Leider beträgt die durchschnittliche Lebensdauer von Personen mit Bloom-Syndrom 27 Jahre; Folglich gibt es nicht genügend Informationen, um die Möglichkeit, dass BS mit einigen Merkmalen des Alterns verbunden ist, vollständig auszuschließen.
Menschen mit BS beginnen ihr Leben mit einem geringen Gewicht und einer geringen Länge, wenn sie geboren werden. Selbst als Erwachsene bleiben sie normalerweise unter 5 Fuß groß. Personen mit BS zeichnen sich durch geringes Gewicht und geringe Körpergröße sowie abnormale Gesichtszüge aus, insbesondere ein langes, schmales Gesicht mit einem kleinen Unterkiefer, eine große Nase und hervorstehende Ohren. Die meisten entwickeln auch eine Lichtempfindlichkeit, die dazu führt, dass die Blutgefäße erweitert werden und zu einer Rötung der Haut führen, die normalerweise als „schmetterlingsförmiger Fleck geröteter Haut über Nase und Wangen“ dargestellt wird.Weitere Merkmale von BS sind Lernschwierigkeiten, ein erhöhtes Risiko für Diabetes, gastroösophagealen Reflux (GER) und chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD). Es kann auch zu wiederkehrenden Infektionen der oberen Atemwege, Ohren und Lungen während der Kindheit führen. BS verursacht Unfruchtbarkeit bei Männern und verminderte Fruchtbarkeit und früh einsetzende Menopause bei Frauen. In Übereinstimmung mit jedem RecQ-assoziierten PS haben Menschen mit BS ein erhöhtes Risiko, an Krebs zu erkranken, oft mehr als einen Typ.
BS wird durch Mutationen im BLM-Gen verursacht, das für das Bloom-Syndrom-Protein, eine RecQ-Helikase, kodiert. Diese Mutationen können Frameshift, Missense, Non-Sense oder Mutationen anderer Art sein und wahrscheinlich Deletionen im Genprodukt verursachen. Abgesehen von der Helikase-Aktivität, die allen RecQ-Helices gemeinsam ist, verhindert sie auch eine unangemessene homologe Rekombination. Während der Replikation des Genoms werden die beiden Kopien der DNA, Schwesterchromatiden genannt, durch eine Struktur namens Zentromer zusammengehalten. Während dieser Zeit befinden sich die homologen (entsprechenden) Kopien in enger physischer Nähe zueinander, so dass sie sich kreuzen und genetische Informationen austauschen können, ein Prozess, der als homologe Rekombination bezeichnet wird. Eine defekte homologe Rekombination kann zu Mutation und genetischer Instabilität führen. Eine solche fehlerhafte Rekombination kann Lücken und Brüche innerhalb des Genoms verursachen und die Funktion von Genen stören, was möglicherweise zu Wachstumsverzögerung, Alterung und erhöhtem Krebsrisiko führt. Es führt zu Lücken und Brüchen im Genom und stört die Funktion von Genen, was häufig zu Wachstumsverzögerungen, Alterung und erhöhten Krebsrisiken führt. Das Bloom-Syndrom-Protein interagiert mit anderen Proteinen wie Topoisomerase IIIa und RMI2 und unterdrückt illegitime Rekombinationsereignisse zwischen Sequenzen, die von der strikten Homologie abweichen, wodurch die Genomstabilität erhalten bleibt. Individuen mit BS haben eine Funktionsverlustmutation, was bedeutet, dass die illegitime Rekombination nicht mehr unterdrückt wird, was zu höheren Mutationsraten führt (~ 10-100 mal über dem Normalwert, abhängig vom Zelltyp).
NER protein-associated PSEdit
Nukleotid-Exzisionsreparatur ist ein DNA-Reparaturmechanismus. Es gibt drei Exzisionsreparaturwege: Nukleotid-Exzisionsreparatur (NER), Basen-Exzisionsreparatur (BER) und DNA-Mismatch-Reparatur (MMR). In NER wird der beschädigte DNA-Strang entfernt und der unbeschädigte Strang als Vorlage für die Bildung einer komplementären Sequenz mit DNA-Polymerase gehalten. DNA-Ligase verbindet die Stränge miteinander, um dsDNA zu bilden. Es gibt zwei Teilpfade für NER, die sich nur in ihrem Erkennungsmechanismus unterscheiden: Global genomic NER (GG-NER) und Transcription coupled NER (TC-NER).
Defekte im NER-Signalweg wurden mit Progeroid-Syndromen in Verbindung gebracht. Es gibt 28 Gene in diesem Weg. Individuen mit Defekten in diesen Genen haben oft Entwicklungsdefekte und zeigen Neurodegeneration. Sie können auch CS, XP und TTD entwickeln, oft in Kombination miteinander, wie beim kombinierten Xeroderma pigmentosa-Cockayne-Syndrom (XP-CS). Varianten dieser Erkrankungen, wie das DeSanctis-Cacchione-Syndrom und das Cerebro-Oculo-facio-Skeletal-Syndrom (COFS), können auch durch Defekte im NER-Weg verursacht werden. Im Gegensatz zu RecQ-assoziierten PS haben jedoch nicht alle von diesen Krankheiten betroffenen Personen ein erhöhtes Krebsrisiko. Alle diese Störungen können durch Mutationen in einem einzelnen Gen, XPD oder in anderen Genen verursacht werden.
Cockayne-Syndrombearbeiten
Das Cockayne-Syndrom (CS) ist eine seltene autosomal-rezessive Erkrankung. Es gibt drei Arten von CS, die sich nach Schweregrad und Erkrankungsalter unterscheiden. Es tritt mit einer Rate von etwa 1 in 300.000-500.000 in den Vereinigten Staaten und Europa auf. Das Durchschnittsalter des Todes beträgt ~ 12 Jahre, obwohl sich die verschiedenen Formen erheblich unterscheiden. Personen mit der Typ-I- (oder klassischen) Form der Störung zeigen normalerweise zuerst Symptome zwischen einem und drei Jahren und haben eine Lebensdauer zwischen 20 und 40 Jahren. Typ II Cockayne-Syndrom (CSB) ist schwerer: symptome, die bei der Geburt auftreten, und Individuen werden ungefähr 6-7 Jahre alt. Typ III hat die mildesten Symptome, die zuerst später in der Kindheit auftreten, und die Todesursache ist häufig eine schwere Verschlechterung des Nervensystems und Infektionen der Atemwege.
Personen mit CS erscheinen vorzeitig gealtert und weisen eine schwere Wachstumsverzögerung auf, die zu Kleinwuchs führt. Sie haben einen kleinen Kopf (weniger als die Standardabweichung von -3), nehmen nicht zu und gedeihen nicht. Sie haben auch extreme kutane Lichtempfindlichkeit (Empfindlichkeit gegenüber Sonnenlicht), neurologische Entwicklungsstörungen und Taubheit und zeigen häufig Lipoatrophie, atrophische Haut, schwere Karies, spärliches Haar, Kalkablagerungen in Neuronen, Katarakte, sensorineuralen Hörverlust, Pigmentretinopathie und Knochenanomalien. Sie haben jedoch kein höheres Krebsrisiko.
Es ist bekannt, dass Typ I und II durch Mutation eines bestimmten Gens verursacht werden. CSA wird durch Mutationen im kreuzkomplementierenden Gen 8 (ERCC8) verursacht, das für das CSA-Protein kodiert. Es wird angenommen, dass diese Mutationen ein alternatives Spleißen der Prä-mRNA verursachen, was zu einem abnormalen Protein führt. CSB wird durch Mutationen im ERCC6-Gen verursacht, das für das CSB-Protein kodiert. CSA und CSB sind an transkriptionsgekoppeltem NER (TC-NER) beteiligt, das an der Reparatur von DNA beteiligt ist; Sie ubiquitinieren die RNA-Polymerase II und stoppen ihren Fortschritt, wodurch der TC-NER-Mechanismus ausgeführt werden kann. Das ubiquitinierte RNAP II dissoziiert dann und wird über das Proteasom abgebaut. Mutationen in ERCC8, ERCC6 oder beiden bedeuten, dass DNA nicht mehr durch TC-NER repariert wird und die Anhäufung von Mutationen zum Zelltod führt, was zu den Symptomen des Cockayne-Syndroms beitragen kann.
Xeroderma pigmentosumbearbeiten
Xeroderma pigmentosum (XP) ist eine seltene autosomal-rezessive Erkrankung, die etwa eine pro Million in den USA und im autochthonen Europa betrifft, jedoch mit einer höheren Inzidenzrate in Japan, Nordafrika und dem Nahen Osten. Von 1874 bis 1982 wurden 830 Fälle veröffentlicht. Die Störung tritt im Säuglingsalter oder in der frühen Kindheit auf.
Xeroderma pigmentosum betrifft hauptsächlich das Auge und die Haut. Personen mit XP haben eine extreme Lichtempfindlichkeit im ultravioletten Bereich ab einem bis zwei Jahren und verursachen Sonnenbrand, Sommersprossen der Haut, trockene Haut und Pigmentierung nach der Exposition. Wenn das Auge dem Sonnenlicht ausgesetzt ist, wird es gereizt und blutunterlaufen, und die Hornhaut wird trüb. Etwa 30% der Betroffenen entwickeln auch neurologische Anomalien, einschließlich Taubheit, schlechte Koordination, verminderte intellektuelle Fähigkeiten, Schwierigkeiten beim Schlucken und Sprechen und Krampfanfälle; Diese Effekte neigen dazu, im Laufe der Zeit zunehmend schlimmer zu werden. Alle betroffenen Personen haben ein 1000-fach höheres Risiko, an Hautkrebs zu erkranken: Die Hälfte der betroffenen Bevölkerung erkrankt im Alter von 10 Jahren an Hautkrebs, normalerweise an Stellen, die am stärksten dem Sonnenlicht ausgesetzt sind (z. B. Gesicht, Kopf oder Hals). Das Risiko für andere Krebsarten wie Hirntumoren, Lungenkrebs und Augenkrebs steigt ebenfalls.
Es gibt acht Arten von XP (XP-A bis XP-G) sowie einen Variantentyp (XP-V), die alle nach der genetischen Ursache kategorisiert sind. XP kann durch Mutationen in einem dieser Gene verursacht werden: DDB2, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, XPA, XPC. Diese Gene sind alle am NER-Reparaturweg beteiligt, der beschädigte DNA repariert. Die Variantenform, XP-V, wird durch Mutationen im POLH-Gen verursacht, das im Gegensatz zu den anderen nicht für Komponenten des NER-Signalwegs kodiert, sondern eine DNA-Polymerase produziert, die eine genaue Translationssynthese von DNA-Schäden aufgrund von UV-Strahlung ermöglicht; seine Mutation führt zu einer allgemeinen Zunahme der UV-abhängigen Mutation, die letztendlich die Symptome von XP verursacht.
Trichothiodystrophyebearbeiten
Trichothiodystrophie (TTD) ist eine seltene autosomal-rezessive Erkrankung, deren Symptome sich über mehrere Systeme erstrecken und deren Schweregrad stark variieren kann. Die Inzidenzrate von TTD wird in Westeuropa auf 1,2 pro Million geschätzt. Mildere Fälle verursachen spärliches und brüchiges Haar, was auf den Mangel an Schwefel zurückzuführen ist, einem Element, das Teil der Matrixproteine ist, die dem Haar seine Festigkeit verleihen. Schwerere Fälle verursachen eine verzögerte Entwicklung, erhebliche geistige Behinderung und wiederkehrende Infektionen; Die schwersten Fälle sehen den Tod im Säuglingsalter oder in der frühen Kindheit.
TTD betrifft auch die Mutter des betroffenen Kindes während der Schwangerschaft, wenn sie unter schwangerschaftsbedingtem Bluthochdruck leiden und ein HELLP-Syndrom entwickeln kann. Das Baby hat ein hohes Risiko, vorzeitig geboren zu werden, und hat ein niedriges Geburtsgewicht. Nach der Geburt wird das normale Wachstum des Kindes verzögert, was zu einer kleinen Statur führt.
Weitere Symptome sind schuppige Haut, Abnormalitäten der Finger- und Fußnägel, Trübung der Augenlinse von Geburt an (angeborene Katarakte), schlechte Koordination sowie Augen- und Skelettanomalien. Die Hälfte der betroffenen Personen hat auch eine Lichtempfindlichkeit gegenüber UV-Licht.
TTD wird durch Mutationen in einem der drei Gene ERCC2, ERCC3 oder GTF2H5 verursacht, von denen die ersten beiden auch mit Xeroderma pigmentosum in Verbindung stehen. Patienten mit TTD zeigen jedoch im Gegensatz zu Patienten mit XP kein höheres Risiko, an Hautkrebs zu erkranken. Die drei mit TTD assoziierten Gene kodieren für XPB, XPD und p8 / TTDA des allgemeinen Transkriptionsfaktor-IIH-Komplexes (TFIIH), der an der Transkription und Reparatur von DNA-Schäden beteiligt ist. Mutationen in einem dieser Gene verursachen eine Verringerung der Gentranskription, die an der Entwicklung (einschließlich der Plazentaentwicklung) beteiligt sein kann, und können daher in einigen Fällen eine Verzögerung der intellektuellen Fähigkeiten erklären; Diese Mutationen führen auch zu einer Verringerung der DNA-Reparatur, was zu Lichtempfindlichkeit führt.
Es gibt auch eine Form von TTD ohne Lichtempfindlichkeit, obwohl ihr Mechanismus unklar ist. Das MPLKIP-Gen wurde mit dieser Form der TTD in Verbindung gebracht, obwohl es nur 20% aller bekannten Fälle der nicht lichtempfindlichen Form der TTD ausmacht, und die Funktion seines Genprodukts ist ebenfalls unklar. Mutationen im TTDN1-Gen erklären weitere 10% der nicht lichtempfindlichen TTD. Die Funktion des Genprodukts von TTDN1 ist unbekannt, aber die Geschlechtsorgane von Personen mit dieser Form von TTD produzieren oft keine Hormone, ein Zustand, der als Hypogonadismus bekannt ist.