RANKL/RANK/OPG Pathway: A Mechanism Involved in Exercise-Induced Bone Remodeling

Abstract

Knochen als lebendes Organ bestehen zu etwa 70% aus mineralischen und zu 30% aus organischen Bestandteilen. Weltweit leiden etwa 200 Millionen Menschen an Osteopenie und Osteoporose. Es gibt mehrere Möglichkeiten, Knochen vor endogenen und exogenen Risikofaktoren zu schützen. Geplante körperliche Aktivität ist ein weiterer nützlicher Weg zum Schutz der Knochengesundheit. Es wurde untersucht, dass regelmäßiges Training den Knochenstoffwechsel effektiv regulieren würde. Bis jetzt haben eine Reihe von Systemen entdeckt, wie Bewegung die Knochengesundheit fördern kann. Frühere Studien berichteten über verschiedene Mechanismen der Wirkung von Bewegung auf die Knochengesundheit durch Modulation des Knochenumbaus. Die Regulierung des RANKL / RANK / OPG-Weges in Bewegung und körperliche Leistungsfähigkeit als eines der wichtigsten Umgestaltungssysteme wird in früheren Studien nicht als umfassend angesehen. Ziel dieses Reviews ist es daher, den Einfluss von Bewegung auf die Knochenmodellierung und den Knochenumbau zu klären, wobei der Schwerpunkt auf seiner Rolle bei der Regulierung des RANKL / RANK / OPG-Signalwegs liegt.

1. Einleitung

Knochen als lebendes Organ bestehen zu etwa 70% aus mineralischem und zu 30% aus organischem Material. Calcium- und Phosphorkristalle, Hydroxylapatit und einige Ionen wie Natrium, Fluorid und Magnesium sind Bestandteile des Mineralteils. Der organische Teil enthält hauptsächlich Kollagenfasern und in geringerer Menge Glykoproteine und Proteoglykane . Das Skelett hat mehrere Rollen im Körper, z. B. den Schutz der inneren Organe, den Rahmen des Körpers und die sichere Lagerung einiger lebenswichtiger Mineralien wie Kalzium. Im Gegensatz zu dem, was es scheint, sind Knochen ein lebendiges Gewebe, das ständig im Umlauf ist . Weltweit leiden etwa 200 Millionen Menschen an Osteopenie und Osteoporose; Ungefähr 1 von 3 Frauen und 1 von 5 Männern, die älter als 50 Jahre sind, haben einige Formen von Knochenanomalien . Aus der Bevölkerungsalterung wurde geschätzt, dass die Prävalenz von Knochenerkrankungen in naher Zukunft steigen würde. In den Vereinigten Staaten von Amerika wird geschätzt, dass Knochenerkrankungen bis 2050 bei Frauen um das 2, 4-fache und bei Männern um das 3, 1-fache zunehmen würden .

Knochen haben verschiedene Arten von Zellen, einschließlich Osteoklasten, Osteoblasten, Osteozyten und Knochenauskleidungszellen . Osteoblasten stammen aus hämatopoetischen Stammzellen (HSCs, macrophage lineage of hematopoietic stem cells), und Osteoklasten stammen aus mesenchymalen Stammzellen (MSCs) über einige Stadien wie Osteoprogenitoren und Präosteoblasten . Grundsätzlich umfassen Knochenmodellierung und -umbau die Funktion von Osteoklasten bei der Entfernung der Knochenoberfläche und Osteoblasten bei der Ausfällung neuer Matrix in ihnen . Dieser Prozess ist verantwortlich für den Schutz der Skelettfunktion und die Wiederherstellung der Fraktur. Jede Art von Defekt in der Koordination des Knochenumsatzes würde zu Knochenerkrankungen wie Morbus Paget, fibröser Dysplasie, Osteoarthritis, Osteoporose und Fragilitätsfrakturen führen .

Osteoklasten sind die Hauptzellen, die für die Knochenresorption verantwortlich sind. Sie sind auf der Oberfläche von Knochen positioniert und bilden durch ihre Funktion Gräben. Aktivierte Osteoklasten setzen proteolytische Enzyme frei, die das Bindegewebe in den Knochen zerstören. Sie scheiden auch einige Säuren aus, die den mineralischen Teil der Knochen auflösen . Durch die verschiedenen Stadien der Osteoblastendifferenzierung ändert sich das Niveau einiger Biomarker, die als osteogene Marker bekannt sind, signifikant. Unter diesen Markern können Osteocalcin (OCL), Runx2, alkalische Phosphatase und Osterix (Osx) genannt werden. Andererseits würden Osteoblasten zur Modulation der Differenzierung von Monozyten zu Osteoklasten Osteoprotegerin (OPG) und Rezeptoraktivator des NF-kB-Liganden (RANKL) sowie des Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktors (M-SCF) freisetzen . RANKL / RANK, Wnt / b-Catenin und Jagged1 / Notch1 sind 3 wichtige Wege, die von Osteoblasten moduliert werden und die die Knochenmassendichte über die Regulation der Osteoblasten- und Osteoklastenfunktionen beeinflussen . Im RANKL / RANK / OPG-Signalweg bindet RANKL an RANK als Rezeptor und führt schließlich zur Reifung des Osteoklastenvorläufers. Osteoprotegerin ist als Lockrezeptor für RANKL bekannt, der die RANKL-RANK-Bindung und die folgenden Reaktionen verhindert .

Es gibt verschiedene Risikofaktoren für die Knochengesundheit wie Alterung , Östrogenmangel, Entzündungen , Stoffwechselerkrankungen, falsche Ernährung , Nierenfunktionsstörungen , Nebenwirkungen einiger Medikamente wie Glukokortikoide und oxidativen Stress . Es gibt verschiedene Möglichkeiten, das Skelett vor Krankheiten und Resorption zu schützen oder zumindest das Auftreten solcher Störungen zu verzögern. Beispielsweise können körperliche Aktivität, gesunde Ernährung und medizinische Eingriffe zur Vorbeugung von altersbedingtem Knochenschwund oder Osteoporose beitragen . Mehrere Medikamente wie Knochenresorptionshemmer und Knochenbildungsstimulatoren sind in einer postmenopausalen Behandlungslinie . Dazu gehören Bisphosphonate (z. B. Alendronat) , Strontiumranelat , Denosumab (RANKL-Inhibitor) und PTH . Eine Einschränkung bei dieser Art der Behandlung ist das Risiko von Komplikationen wie Fieber oder Muskelschmerzen . Ein richtiges Regime, das nährstoffreich ist, ist eine der wichtigsten Strategien zur Einsparung und Steigerung der Knochenmasse. Vitamin D, Kalzium, Phosphor, Magnesium, Zink und Kupfer sind einige Beispiele für notwendige Nährstoffe für die Gesundheit des Skeletts .

Geplante körperliche Aktivität ist ein weiterer nützlicher Plan zur Aufrechterhaltung einer optimalen Knochengesundheit. Es wurde vorgeschlagen, dass geplante Übungen den Knochenstoffwechsel effektiv regulieren würden . Einige Studien haben berichtet, dass Bewegung den Beginn der Osteoporose verschieben kann, indem sie die maximale Knochenmasse im Jugendalter verbessert . Der genaue Mechanismus, durch den Bewegung die Knochengesundheit verbessert, ist noch nicht klar. Es wurde jedoch akzeptiert, dass die Erhöhung der Muskelmasse und der mechanischen Belastung in den Knochen zu einer Steigerung der Osteoblastenaktivitäten führt . Frühere Studien berichteten über verschiedene Mechanismen, die die Wirkung von Bewegung auf die Knochengesundheit durch Modulation des Knochenumbaus abdecken. Die Regulierung des RANKL / RANK / OPG-Pfades als eines der wichtigsten Umgestaltungssysteme wird jedoch in früheren Berichten nicht als umfassend angesehen. Ziel dieses Reviews war es daher, den Einfluss von Bewegung auf die Knochenmodellierung und -remodellierung zu klären, wobei der Schwerpunkt auf der Rolle des RANKL / RANK / OPG-Signalwegs lag.

2. Der RANK / RANKL / OPG-Weg

Das RANKL / RANK / OPG-System ist bekannt für seine Rolle bei der Reifung von Osteoklasten, der Knochenmodellierung und dem Knochenumbau. Der Rezeptoraktivator von NF-kB (RANK), der Rezeptoraktivator des NF-kB-Liganden (RANKL) und das Osteoprotegerin (OPG) sind die Hauptkomponenten dieses Signalsystems. Interessanterweise ist die Teilnahme an der Knochenhämostase nicht der einzige Effekt des RANKL / RANK / OPG-Weges .

RANKL (auch bekannt als OPGL, ODF und TRANCE) wird als homotrimeres Protein von Osteoblasten und einigen anderen Zellen wie aktivierten T-Zellen produziert. Der sezernierte RANKL-Typ ist ein Ergebnis der proteolytischen Teilung oder des alternativen Spleißens auf der Membranform . Matrixmetalloproteasen (MMP3 oder 7) und ADAM (eine Disintegrin- und Metalloproteasedomäne) sind für die proteolytische RANKL-Spaltung verantwortlich . RANKL, eine Sekretion von Präosteoblasten, Osteoblasten, Osteozyten und Periostzellen , aktiviert RANKL, das von Osteoklasten und ihren Vorläufern exprimiert wird . RANKL hat Aufgaben zur Stimulierung der Differenzierung von Präosteoklasten , zur Adhäsion von Osteoklasten an Knochengewebe und deren anschließender Aktivierung sowie deren Aufrechterhaltung . Präosteoklasten verbinden sich und machen eine mehrkernige Zelle, die von RANKL betroffen ist, nicht klar.

RANKL kann auch von anderen Organen wie Thymus, Lymphknoten, Lunge und Brustdrüsen sowie Milz und Knochenmark produziert werden . RANKL kann während der Schwangerschaft aus Epithelzellen in den Läppchen der Brustdrüsen freigesetzt werden. Basierend auf einer Tierstudie hilft RANKL bei der Hyperplasie dieser Epithelzellen, die für die Laktation und Milchproduktion notwendig ist .

RANK ist auch ein homotrimerer Transmembranrezeptor aus der TNF-Familie. Seine primäre Expression beschränkt sich auf OPCs, dendritische Zellen und reife Osteoklasten . RANK hat keine angeborene Proteinkinase-aktivierende Aktivität wie andere Rezeptoren der TNF-Familie. Alle TRAFs 2, 5 und 6 binden an den RANG, aber nur TRAF 6 ist für die Knochengesundheit erforderlich . Abgesehen von Knochenzellen würden SIE von einigen Karzinomzellen wie Brustkrebs oder Prostatakrebs exprimiert und auch in der Brustdrüse exprimiert . Eine der Rollen von RANK, die Aufmerksamkeit erhalten hat, ist seine Rolle bei der Proliferation von Krebszellen; Dies macht RANK für die zukünftige Krebstherapie interessant .

Zusätzlich zu Osteoblasten gibt es viele Zellen, die Osteoprotegerine exprimieren könnten, wie Herz, Leber, Milz und Niere. Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab, dass B-Zellen für 64% der OPG-Expression im Knochenmark verantwortlich sind . Als TNF-Superfamilie spielt OPG eine Anti-Osteoklastogenese-Rolle mit Bindung an RANKL . OPG nimmt als Lockrezeptor für RANKL teil und hemmt dadurch die RANKL-RANK-Bindung. Tatsächlich beeinflussen mehrere Wirkstoffe, die RANKL induzieren, die OPG-Regulation . Jüngste Studien haben gezeigt, dass ein Anstieg der Plasma-OPG-Spiegel bei postmenopausalen Frauen zu einer Verstärkung der Knochenmasse führt . Darüber hinaus wurde in einem Experiment mit Mäusen festgestellt, dass OPG große Gefäße vor Verkalkung schützt . Darüber hinaus wurde OPG als Inhibitor der atherosklerotischen Plaque-Verkalkung vorgeschlagen .

3. RANKL / RANK / OPG-Signalweg und Knochenstoffwechsel

Vor der Entdeckung des RANKL / RANK / OPG-Signalwegs in den 1990er Jahren wurde vermutet, dass einige von Osteoblasten exprimierte Wirkstoffe für die Aktivierung von Osteoklasten verantwortlich sind. Es war jedoch unerwartet, dass diese Wirkstoffe Mitglieder der TNF-Superfamilie waren und mehr Funktionen als den Knochenumsatz im Körper haben könnten . Offensichtlich ist es die Aufgabe von Osteoblasten, Osteoklasten für Knochenresorptionsstellen zu rekrutieren. Außerdem könnten Osteoblasten die Knochenresorption regulieren, indem sie OPG und RANKL absondern. Tatsächlich bindet RANKL, das aus Osteoklasten eingebettet ist, an seinen Rezeptor (RANK) auf der Oberfläche von OCPs und erhöht die Differenzierung von Osteoklasten und reifen Osteoklasten. OPG könnte an RANKL binden und die Differenzierung von Osteoklasten hemmen, was eine Hochregulierung des OPG / RANKL-Verhältnisses bedeutet, wodurch die Osteoklastogenese verhindert wird. Ähnlich wie andere Rezeptoren der TNF-Familie besitzt RANK keine angeborenen Proteinkinaseaktivitäten zur Regulierung des Signalwegs. TRAF 6 ist das einzige essentielle TRAF unter allen TRAFs, das an PROTEINE bindet, um OCPs und Osteoklastenaktivitäten zu regulieren. Um diese Behauptung zu stützen, haben mehrere Studien berichtet, dass ein Mangel an TRAF 6 zur Entwicklung von Osteoporose führt .

Wahrscheinlich ist die schlüssige Determinante der Knochenresorption das RANKL / OPG-Verhältnis. In den meisten Fällen führen sowohl die RANKL-Hochregulierung als auch die OPG-Herunterregulierung zu Knochenschwund . Es gibt mehrere endogene Faktoren, die die Kontrolle des RANKL / RANK / OPG-Systems beeinflussen, einschließlich einiger Zytokine (TNF-a, IL-1, IL-6, IL-4, IL-11 und IL-17), Hormone (Vitamin D, Östrogen und Glukokortikoide) und mesenchymale Transkriptionsfaktoren . OPG wird nicht nur durch Zytokine, Hormone und Wachstumsfaktoren reguliert, sondern auch durch Wnt / b-Catenin . Für die Umwandlung von Osteoklastenvorläufern in reife Osteoklasten wird c-Fos benötigt, ein aktivierter Transkriptionsfaktor für RANKL . sRANKL ist die lösliche Form von RANKL, die im Plasma vorkommt. Die Elimination von RANKL und RANK in Tierversuchen zeigt eine wichtige Wirkung bei der Hemmung von Knochenmasseverlust und Osteoporose . Basierend auf klinischen Beobachtungen führt die Erhöhung der OPG-Konzentrationen im Plasma bei postmenopausalen Frauen zu einer Erhöhung der Knochenmassendichte .

Bei so vielen Skelett- und Nicht-Thrombozyten-Erkrankungen sind Veränderungen der RANKL- und OPG-Proteine und ihrer mRNA zu beobachten . Die Verstärkung der ROS-Produktion (reaktive Sauerstoffspezies) durch die Funktion von NADPH-Oxidaseenzymen steuert die Osteoklastogenese durch Regulierung der RANKL-Expression . Auch proinflammatorische Zytokine, die bei entzündlichen Zuständen zunehmen, führen zur Überexpression von RANKL durch T-Zellen, die mit einer niedrigeren Knochenmassendichte (BMD) korrelieren . Bei einigen pathologischen Zuständen wie postmenopausaler Osteoporose oder rheumatoider Arthritis, die den Hormon- und Zytokinspiegel beeinflussten, würde die Knochenresorption signifikant zunehmen. Diese Arten von Krankheiten würden den Knochenumbau hauptsächlich durch RANKL- und M-CSF-Expressionsverbesserung verstärken .

Die juvenile Paget-Krankheit wird über Osteopenie, Frakturen, schnellen Umbau in gewebten Knochen und Entwicklung von Knochendeformitäten diagnostiziert. In zwei Fällen der Paget-Krankheit wurde über eine Depletion der OPG berichtet . Idiopathische Hyperphosphatasie ist auch eine autosomale osteopathische Medizin und Veränderungen des OPG-Spiegels spielen eine wichtige Rolle bei dieser Krankheit. In diesem Zusammenhang wurde in einigen klinischen Studien eine OPG-Inaktivierung beobachtet . Dieser Signalweg ist an einem Riesenzelltumor des Knochens (GCTB) beteiligt, einem seltenen und schmerzhaften Krebs. Diese Kaskade führt bei diesen Patienten zu übermäßiger Knochenresorption und Metastasierung . Bei rheumatoider Arthritis führt der Entzündungsprozess zu einer Überexpression in RANKL und anschließend zu einer Knochenschwächung .

3.1. Bewegung und Knochengesundheit

Bewegung oder geplante körperliche Aktivität soll zur Erhaltung einer optimalen Gesundheit und eines gesunden Körpergewichts beitragen . Bewegung könnte auf einen „verjüngenden Effekt“ hinweisen und möglicherweise altersbedingte Skelettstörungen und Knochenresorption verhindern . Übung hat mehrere Vorteile beim Schutz der Körpergesundheit, insbesondere bei der Knochenmodellierung und -umgestaltung . Die Fähigkeit von Knochen, sich mit mechanischer Kraft und Spannung anzupassen, wurde im späten 19.

Mechanische Belastung ist eines der wichtigsten Mittel zur Verbesserung der Knochenmassendichte. Die Mechanostat-Theorie, die erstmals von Frost erwähnt wird, drückt aus, dass Knochen ein eigenes angeborenes biologisches System haben, um die Knochenbildung als Reaktion auf mechanische Kräfte zu induzieren. Dieses System umfasst Knochenzellen, Hauptosteozyten, die durch mechanische Beanspruchung beeinflusst werden, diese auf die Osteoklasten und Osteoblasten übertragen und zur Regulation der Skeletthomöostase führen . Es wurde angenommen, dass mechanische Kräfte dazu beitragen, Knochenmasse und -stärke zu fördern. Interessanterweise konnte das Skelett zwischen interner Kraft und dehnungsgetriebener unterscheiden . Osteoblasten, Osteoklasten und andere Knochenzellen werden durch verschiedene endogene und exogene Faktoren wie Zytokine beeinflusst. Proinflammatorische und entzündungshemmende Zytokine spielen eine wichtige Rolle bei der Skelettmodellierung und -umgestaltung . Studien haben gezeigt, dass Gelenkerkrankungen wie Arthritis Asymmetrie zu pro- und entzündungshemmenden Zytokinen machen können, was zu Knochenschwund führt . Übung kann entzündungshemmende Zytokine erhöhen und eine Verbesserung der entzündlichen Zytokine verursachen . Auch die mechanische Belastung als Übung reguliert die Kollagensynthese während der Knochenbildung . Muskelverspannungen werden auf die Knochen übertragen und führen zu einer Proliferation von Osteoblasten . Im Gegensatz dazu würde der Mangel an Bewegung, Schwerelosigkeit oder Bettlägerigkeit die Aktivität der Osteoblasten verringern und die Funktion der Osteoklasten erhöhen .

Übung wird in 6 Klassen eingeteilt: statische gewichtstragende Übungen wie einbeiniges Stehen, belastbare Übungen wie Laufen oder Tanzen, belastungsarme Übungen wie Tai Chi, belastungsarme, nicht belastende Übungen, belastungsarme, nicht belastende Übungen wie Schwimmen und Kombinationsübungen . Untersuchungen haben gezeigt, dass regelmäßige körperliche Aktivität mit langer Dauer und mäßiger Intensität würde die Knochenresorption verringern und die Knochenmasse sowohl bei gesunden als auch bei pathologischen Probanden erhöhen . Knochen gesundheit würde verbessern durch gewicht-lager übungen und hilft knochen dichte in wachstum, förderung der knochen gesundheit in aging. In einer 12-monatigen klinischen Studie hatten postmenopausale inaktive Frauen mit hohen Dosen von Übung eine größere Knochenmassendichte im Vergleich zu Frauen mit moderater Dosis Übung. Dieser Effekt blieb fast ein Jahr nach Abschluss der Studie bestehen . Intensive Belastungsübungen können die P1NP-, BAP-, OPG-, Phosphat- und PTH-Spiegel erhöhen .

Übung bringt einen Zyklus von Reaktionen in der Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Linie oder Hypothalamus-Hypophyse-Gonaden-Linie. Diese Reaktionen stimulieren einige Hormonausdrücke, die die Differenzierung von MSC zu Osteoblasten unterstützen, einschließlich Wachstumshormon, PTH, PGE2 und Schilddrüsenhormonen . Sclerostin, eine wichtige Rolle bei der Knochenbildung, ist ein Protein, das von Osteozyten exprimiert wird. Tatsächlich unterstützt Sclerostin die Knochenmasse, indem es den Wnt / B-Catenin-Weg verbietet. Wnt ist ein Signalweg, der Osteoprogenitor vermehrt und reife Osteoblasten Apoptose minimiert. Bewegung und die damit verbundene mechanische Belastung führen zur Reduktion der Knochensclerostin-Synthese. Danach nimmt die osteoblastische Knochenbildung zu und der osteoklastische Knochenverlust nimmt ab . Es gibt einige starke Hinweise darauf, dass gezeigt Übung Rückgang mRNA-Spiegel von Markern aus Knochenresorption wie TRAP, Cathepsin-K und Calcitonin-Rezeptoren . Darüber hinaus könnte die Teilnahme an Bewegung einige osteogene Marker wie OCL, Runx2, Osx, BAP, BMP2 und Kollagen Typ 1 in Osteoblasten erhöhen . Es wurde gezeigt, dass BAP und OCL, die Knochenbildungsmarker sind, hochreguliert werden und TRAP (tartratresistente saure Phosphatase), ein Knochenresorptionsmarker, innerhalb eines 8-wöchigen Trainingsplans bei Frauen herunterreguliert wird .

Es wurde gezeigt, dass Bewegung auch durch die Regulation des RANKL / RANK / OPG-Signalwegs die Knochengesundheit fördert .

3.2. Günstige Auswirkungen von Bewegung auf die Knochengesundheit nach RANKL / RANK / OPG-Regulation

Abbildung 1 zeigt die Details der positiven Rolle von Bewegung beim Knochenumbau. Osteoblasten und Osteoklasten sind für die Knochenbildung bzw. Die Auswirkungen von Bewegung auf diese 2 Zelltypen würden also helfen, den Zusammenhang zwischen Bewegung, Knochenmodellierung und Knochenumbau zu verstehen . Bewegung ist verantwortlich für die Unterdrückung der Osteoklastogenese und des Knochenumbaus, die durch den OPG / RANKL-Weg vermittelt wird, der von Osteoblasten, Osteozyten und MSCs freigesetzt wird .

Abbildung 1

Interaktion von Bewegung und RANKL / RANK / OPG biomolekularer Weg. OPG: osteoprotegerin; RANG: Rezeptoraktivator des Kernfaktors kB; RANKL: Rezeptoraktivator des NF-kB-Liganden.

Es gibt mehrere Tierstudien, die die Wirkung chronischer Übungen auf den Signalweg untersuchen. In einer Studie an Ratten mit CKD erhöhte sich die Expression von RANKL und Osteocalcin nach Ausdauertraining auf dem Laufband . Eine weitere Studie zeigte die Auswirkungen von Bewegung auf Glukokortikoid-induzierte Osteoporose, die an Ratten untersucht wurde. Die Ergebnisse dieser Studie bestätigten, dass RANKL und RANKL-induzierter Knochenverlust durch Vibration und Laufbandtraining gehemmt würden . Es wurde vorgeschlagen, dass die Laufband- und Vibrationsstimulationsübung zu einer Abnahme der RANKL-Expression und einer Zunahme der OPG-Expression in den Glukokortikoid-induzierten osteoporotischen Ratten führt . OPG und RANKL wurden als Reaktion auf 5-minütige körperliche Aktivität signifikant erhöht. In dieser Studie, die an Prednisolon-induzierten osteoporotischen Rattenzellen durchgeführt wurde, wurden Laufband- und Vibrationsplattformtraining als Beispiele für körperliches Training verwendet. Die Ergebnisse der Gruppe, die mit Laufband- und Vibrationsstimulationstraining behandelt wurde, zeigten eine nachfolgende Abnahme von RANKL und eine Erhöhung der OPG-Spiegel . Einige begrenzte Tierstudien berichteten über positive Auswirkungen von akutem Training auf den Stoffwechselweg. Verminderte RANKL-Spiegel und erhöhte OPG-Spiegel wurden in einem Experiment mit akuten murinen MC3T3-E1-Osteoblasten beobachtet . In einer chronischen Belastungsstudie, die an Ratten durchgeführt wurde, wurde eine Verbesserung des OPG / RANKL-Verhältnisses aufgrund einer Abnahme der RANKL-Expression gezeigt . Auf der anderen Seite hat eine In-vitro-Studie gezeigt, dass mechanische Belastung zu einer Erhöhung der OPG-Spiegel und einer Abnahme der M-CSF-Spiegel führen kann, ohne die RANKL-Spiegel in menschlichen Osteoblasten zu verändern . Rubin et al. vorgeschlagen, dass mechanische Belastung eine Verringerung des RANKL verursachen könnte, was zu einem starken Schutz vor Knochenverlust und Osteoklastenproliferation führt .

Mehrere frühere Studien berichteten über den Einfluss von akuten Übungen auf den RANKL / RANK / OPG-Weg. In: Scott et al. berichtet, dass akutes Ausdauertraining einen Anstieg der BAP- und OPG-Spiegel bei gesunden Männern verursacht . Hochintensives akutes Training würde OPG und RANKL sofort verbessern. Diese Studie hat auch gezeigt, dass 5-minütiges Training IL-1a, IL-1B, IL-6 und TNF-a erhöht und 1-stündiges Training sie auf das Grundniveau zurückbringt . Die Ergebnisse einer anderen Studie deuteten darauf hin, dass Ausdauerlauf eine Verringerung des sRANKL und eine Erhöhung der OPG-Konzentrationen zur Folge hatte. Die Intensität dieser Ergebnisse hängt von der Entfernung und Dauer des Pfades ab . Nach einer Leistungsperiode mit 80% VO2max und 40% VO2max-Intensität sind die OPG-Spiegel im Serum bei älteren Frauen unter hochintensiven Trainingsbedingungen gestiegen . Basierend auf einer klinischen Studie von Mezil et al., die Low-Impact-High-Intensity-Übung würde erhöhen OPG, RANKL und ALP Ebenen bei männlichen Studenten . Die Autoren stellten fest, dass ohne ausreichende Bewegung die Auswirkungen des RANKL / RANK / OPG-Signalwegs minimal wären . Akute Trainingsübungen mit 60% oder 80% VO2max-Intensität konnten weder die Serum-RANKL- und OPG-Spiegel noch die RANKL / RANK / OPG-mRNA-Expression bei College-Frauen verändern .

Zusätzlich zu akutem Training üben die chronischen Übungen ähnliche Effekte auf den RANKL / RANK / OPG-Weg aus. In einer Untersuchung, langfristige und intensive chronische Übung verursacht eine Hochregulierung der OPG-Expression bei postmenopausalen Frauen im Vergleich zu sitzenden Fällen . Ein Artikel berichtete, dass nach einem 10-wöchigen High-Impact-Walking-Plan die RANKL-Spiegel ohne signifikante Veränderungen der OPG-Spiegel bei Männern mittleren Alters signifikant gesenkt wurden . Einige Ergebnisse deuten darauf hin, dass sich die RANKL- und OPG-Spiegel und ihre Ausdrücke nicht unbedingt durch Bewegung ändern. Zum Beispiel hatte eine 32-wöchige Widerstandsübung, begleitet von Belastungsübungen, keinen Einfluss auf RANKL- und OPG-Spiegel und deren Verhältnis . Ebenso wurden bei älteren Frauen nach 8 Monaten Widerstandstraining oder Aerobic keine signifikanten Veränderungen der RANKL- und OPG-Spiegel beobachtet . Nach 12 Wochen kombinierter Übung, Kim et al. es wurden keine signifikanten Veränderungen der Serum-OPG- und RANKL-Konzentrationen oder der RANKL / RANK / OPG-Signal-mRNA-Expression festgestellt .

Neben Tier- und Humanstudien für Erwachsene gibt es mehrere Trails, die Kinder und Jugendliche einbeziehen. Diese Studien konzentrierten sich hauptsächlich auf akute Übungen. In einer dieser Studien wurden die Osteokin-Reaktionen auf Ruhe- und plyometrische Übungen bei Kindern bewertet. Jungen und Mädchen mit durchschnittlich 10 Jahren wurden in diese Studie einbezogen und die Mengen an RANKL und OPG wurden vor und nach dem Training gemessen (5 Minuten, 1 Stunde und 24 Stunden). In der Analyse vor dem Training stellte sich heraus, dass Jungen einen höheren RANKL-Spiegel aufweisen, was auf die Diskriminierung des Knochenumsatzes zwischen den beiden Geschlechtern durch die Wachstumszeit hinwies. Mädchen zeigten eine Verringerung des RANKL durch Bewegung und es hat sich weiter reduziert, wenn sie bis 24 h weiter trainierten. OPG wird durch Übung verbessert; diese Verbesserung ist bei Jungen höher, insbesondere bei 5-Minuten- und 1-Stunden-Übungen gegen Mädchen, die den Anstieg nur auf 24-Stunden-Trainingsniveau anzeigten . Die andere Umfrage hat die plyometrische Übung (High-Impact) Auswirkungen auf die Knochen bei jungen Frauen gemessen und die Ergebnisse drückten eine Verringerung der RANKL-Spiegel nach 5-minütigem Training aus. Es blieb bis zum Ende des 24-Stunden-Trainings niedriger als das Grundniveau (vor dem Training). Die OPG änderte sich jedoch nicht auf signifikantem Niveau . Das Ergebnis einer Untersuchung zeigte, dass eine Sitzung plyometrischer Übungen sowohl OPG als auch ALP (alkalische Phosphatase) bei Jungen und jungen Männern erhöhen kann . Eine andere Studie untersuchte die Auswirkungen von Bewegung auf die Knochenmasse jugendlicher Mädchen. Die Teilnehmer wurden in 4 Gruppen eingeteilt: High-Impact-Übung, Medium-Impact-Übung, No-Impact-Übung und Freizeit körperliche Aktivität. Die Ergebnisse stellen keine signifikante Variation der OPG-Werte zwischen den Gruppen dar; Wir haben eine leichte Verringerung der OPG durch das Wachstum nur in einer Gruppe mit hohem Einfluss. Auch der RANKL-Spiegel stieg mit dem Alter an, außer bei No-Impact-Übungen (Schwimmer), die zu einer Verringerung des RANKL führten . Der Vergleich zwischen den professionellen jungen Trainerinnen, die 12-30 Stunden pro Woche trainieren, und nichtathletischen Mädchen, die weniger als 3 Stunden pro Woche ungeplant körperlich aktiv sind, hat gezeigt, dass RANKL in beiden Gruppen gleichzeitig mit dem Altern zunimmt. In ihnen wurde keine signifikante Veränderung berichtet . Tabelle 1 zeigt die Merkmale der Studien, die die Auswirkungen verschiedener Arten von Übungen auf den RANKL / RANK / OPG-Weg untersuchen.

Trotz starker Beweise für die Auswirkungen mechanischer Belastungen auf das RANKL / RANK / OPG-Signalsystem ist unser Wissen darüber, wie dieser Signalweg zur optimalen Knochengesundheit beitragen kann, noch begrenzt.

4. Schlussfolgerung

Basierend auf den verschiedenen Studien, die wir überprüft haben, sind Antithese-Ergebnisse erschienen. In den meisten Studien fördern Bewegung und körperliche Aktivitäten die Knochengesundheit, indem sie den OPG-Spiegel erhöhen und den RANKL-Spiegel senken. Es gibt jedoch mehrere Untersuchungen, die keine Veränderung der OPG- und RANKL-Spiegel nach dem Training berichteten. Interessanterweise wurden die meisten der von uns untersuchten Experimente mit hochintensivem Training durchgeführt. Nach diesen Studien muss die tatsächliche Auswirkung von Bewegung auf das RANKL / RANK / OPG-System genauer untersucht werden. Unabhängig davon ist der positive Einfluss von Übungen auf die Knochengesundheit und das allgemeine Wohlbefinden unbestreitbar.

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte bezüglich der Veröffentlichung des vorliegenden Manuskripts bestehen.