Rechtfertigt eine große Gefäßgröße die Verwendung von Bare-Metal-Stents bei primären perkutanen Koronarinterventionen?

Einleitung

Arzneimitteleluierende Stents (DES) wurden entwickelt, um das Risiko einer In-Stent-Restenose zu verringern und die Langzeitwirksamkeit der perkutanen Koronarintervention (PCI) zu verbessern.1 DES der ersten Generation zeigten im Vergleich zu Bare-Metal-Stents (BMS) eine überlegene Wirksamkeit, stellten jedoch aufgrund eines Überschusses an späten und sehr späten Stentthrombosen Sicherheitsbedenken dar.2,3 Aus diesem Grund wurde die anfängliche Begeisterung für DES verringert, was ihre Verwendung aufgrund der Notwendigkeit einer dualen Langzeittherapie mit Thrombozytenaggregationshemmern einschränkte.4 Die Einführung von DES der zweiten Generation mit verbesserter Biokompatibilität der Polymere und antiproliferativen Wirkstoffen zeigte ein besseres Sicherheitsprofil im Vergleich zu Produkten der ersten Generation.1,5 Im Vergleich zu BMS zeigten DES der zweiten Generation durchweg reduzierte Raten der Zielgefäßrevaskularisation (TVR) mit einem ähnlichen oder sogar verbesserten Sicherheitsprofil.6 In der NORSTENT-Studie (Norwegian Coronary Stent Trial) hatten Patienten, die mit DES der zweiten Generation behandelt wurden, ein geringeres Risiko für eine Stentthrombose im Vergleich zu BMS.7 In ähnlicher Weise zeigte das 5-Jahres-Follow-up der EXAMINATION-Studie (Klinische Bewertung des Xience-V-Stents bei akutem Myokardinfarkt) eine überlegene Wirksamkeit und Sicherheit von DES der zweiten Generation im Vergleich zu BMS mit einer signifikanten Verringerung der Gesamtmortalität um 28%.8 Diese Ergebnisse wurden auch durch eine große Metaanalyse von 5 randomisierten klinischen Studien mit 4896 Patienten bestätigt, die eine konsistente Reduktion der kardiovaskulären Mortalität, der definitiven Stentthrombose und der TVR bei 2-Jahres-Follow-up mit Kobalt-Chrom-Everolimus-eluierendem Stent gegenüber BMS zeigten.9 Auf der Grundlage dieser Erkenntnisse befürworteten internationale Richtlinien die bevorzugte Verwendung von DES der zweiten Generation gegenüber BMS und schlugen diese Geräte als Standardstrategie für PCI vor.10

Dennoch sind BMS weit verbreitet und weltweit verfügbar: BMS-Einsatz wurde in 19,6% der Fälle in Australien11 und 20 berichtet.0% der Fälle in den USA.12 Der Hauptgrund für die BMS-Anwendung war die Unsicherheit über die Dauer der dualen Thrombozytenaggregationshemmung und das Vorhandensein großer Herzkranzgefäße, die die Implantation eines großen Stents vorantreiben.13 Dieser letztere Punkt kann durch das mögliche geringere Risiko einer Stentrestenose und die Notwendigkeit einer wiederholten Revaskularisation bei diesen Patienten aufgrund des großen Gefäßlumens gerechtfertigt sein, wurde jedoch bei Patienten mit erhöhtem Myokardinfarkt (STEMI) im ST-Segment nicht untersucht. Wir wollten untersuchen, ob die Verwendung von große Stentgröße kann die Ergebnisvorteile von DES gegenüber BMS beeinflussen.

Methoden

Die Daten, die die Ergebnisse dieser Studie stützen, sind auf Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich. Dies ist eine Post-hoc-Analyse der multinationalen, randomisierten klinischen Gesamtbewertung des Xience-V-Stents bei akutem Myokardinfarkt Studie (NCT00828087).14 In der Untersuchungsstudie wurden insgesamt 1498 Patienten mit STEMI randomisiert (1:1) einem Kobalt-Chrom-Everolimus-eluierenden Stent15 (XIENCE V; Abbott Vascular, Santa Clara, CA) gegenüber einem Kobalt-Chrom-Bare-Metal-Stent (BMS) (MULTI-LINK VISION; Abbott Vascular) Implantation. Die Einschlusskriterien waren breit gefächert und umfassten eine Gefäßgröße von 2,25 bis 4,00 mm ohne weitere anatomische Einschränkungen.

Für die aktuelle Analyse stratifizierten wir die Studienpopulation nach großer oder kleinerer Stentimplantation während der primären PCI (pPCI). Die Implantation großer Stents wurde als maximaler Stentdurchmesser von 3,50 mm oder mehr definiert. Sensitivitätsanalyse Kategorisierung der Population nach 4 Stentgrößengruppen (dh ≤2,50, 2,75, 3,00 und ≥3,50 mm) wurde ebenfalls durchgeführt.

Verfahren

Beim Index-Verfahren erhielten die Patienten eine von der Richtlinie empfohlene Antikoagulation und eine duale Thrombozytenaggregationshemmung Therapie. Die Verwendung von Glykoprotein-IIb / IIIa-Inhibitoren, Thrombusaspiration und direktem Koronarstenting lag im Ermessen des Bedieners. Abgestufte Verfahren wurden im ersten Monat nach der Entlassung und unter Verwendung des Stenttyps gemäß Randomisierung durchgeführt. Die duale Thrombozytenaggregationshemmertherapie wurde in ähnlicher Weise und für mindestens 1 Jahr nach pPCI in den 2 Gruppen verschrieben.

Follow-Up

Klinisches Follow-up mittels Besuch oder Telefonkontakt wurde an 30 Tagen, 6 Monaten, 1 Jahr und jährlich bis zu 5 Jahren durchgeführt. Alle in die aktuelle Analyse einbezogenen Patienten hatten schließlich 5 Jahre nach der ersten Aufnahme in die Studie ein Follow-up. Im Studienprotokoll war kein angiographisches Follow-up vorgeschrieben.

Ergebnisse und Definitionen

Primäre und sekundäre Endpunkte der Studie wurden bereits berichtet.8 Kurz gesagt, der primäre patientenorientierte Endpunkt war ein Komposit aus Tod aller Ursachen, Myokardinfarkt (MI) oder Revaskularisation. Andere sekundäre Endpunkte waren der kombinierte geräteorientierte Endpunkt des Herztodes, Zielgefäß-MI, oder Revaskularisation der Zielläsion, und die einzeln bewerteten Endpunkte des Todes aller Ursachen, Herztod, MI gemäß der erweiterten Definition der Weltgesundheitsorganisation, und Stentthrombose gemäß der Definition des Academic Research Consortium.16 Stent-Wirksamkeitsendpunkte umfassten Zielläsion und Zielgefäßrevaskularisation. Alle Endpunkte, die von einem unabhängigen Ausschuss für klinische Ereignisse (Cardialysis, Rotterdam, Niederlande) beurteilt wurden, wurden bis zum 5-Jahres-Follow-up bewertet.

Die Studie wurde von der medizinischen Ethikkommission in jedem Zentrum genehmigt, und alle Patienten gaben vor Aufnahme der Studie eine schriftliche Einverständniserklärung ab. Die Studie wurde in Übereinstimmung mit der Erklärung von Helsinki durchgeführt.

Statistische Analyse

Kategoriale Variablen wurden in Prozent ausgedrückt und durch χ2-Analyse oder Fisher-Exact-Test verglichen. Kontinuierliche Variablen wurden als Median und Quartile ausgedrückt und Differenzen mit dem Wilcoxon-Rangsummentest getestet. Kaplan-Meier-Schätzungen wurden für klinische Ereignisse bei Patienten berechnet, die mit großen versus kleinen Stentdurchmessern behandelt wurden. Hazard Ratios (s) mit 95% CIs (dh Werte > 1 zeigten eine erhöhte Gefahr in der großen Stentgruppe an) wurden mit einem proportionalen Gefahrenmodell berechnet. Die Cox-Regression wurde für die multivariate Analyse verwendet. Zu den Variablen, die in das endgültige angepasste Modell einbezogen wurden, gehörten Alter, Geschlecht, aktueller Zigarettenkonsum, Diabetes mellitus, vorherige PCI, Art des implantierten Stents, Anzahl der implantierten Stents, Vorliegen einer Multigefäßerkrankung, behandeltes Koronarsegment, Thrombusaspiration und GPIIb / IIIa verwenden. Um die kumulative Inzidenz von Ereignissen gemäß der zufällig zugewiesenen Behandlung in den 2 Untergruppen mit oder ohne große Stentimplantation zu testen, führten wir eine Cox-Regressionsanalyse mit Interaktionstests durch. Interaktionstests wurden mit Likelihood-Ratio-Tests der Nullhypothese durchgeführt, dass der Interaktionskoeffizient Null war. Die Annahme proportionaler Gefahren wurde in den Untergruppen getestet, die mit oder ohne große Stentimplantation behandelt wurden. Überlebenskurven für Time-to-Event-Variablen wurden unter Verwendung von Kaplan-Meier-Schätzungen konstruiert. Hazard Ratios (HRs) mit 95% CIs wurden für Everolimus-eluierenden Stent (EES) versus BMS berechnet. Die Nachbeobachtungszeit für ursachenspezifische (z. B. kardiale) tödliche Ereignisse wurde nach dem Auftreten des Todes aufgrund anderer als der analysierten Ursachen zensiert; die Nachbeobachtungszeit für nicht tödliche Ereignisse wurde nach dem Auftreten des Todes zensiert. Sensitivitätsanalyse zum Testen der Heterogenität des Behandlungseffekts unter 4 Kategorien von Stentgröße (dh ≤2,50, 2,75, 3,00 und ≥3,50 mm) und Kategorien von Stentlänge (≤18, 19-30 und > 30 mm) wurde ebenfalls durchgeführt. Da der nicht-tödliche Endpunkt während der Nachbeobachtungszeit durch das Auftreten des Todes beeinflusst werden kann, Dies kann die Ergebnisschätzungen mit den Standard-Überlebensanalysetechniken bei konkurrierenden Risiken verzerren, Wir haben die Robustheit unserer Ergebnisse getestet und auch eine konkurrierende Risiko-Regressionsanalyse durchgeführt, wie von Fine und Gray vorgeschlagen.17 Gemäß dieser Analyse werden nicht-tödliche Endpunkte als Ergebnisse der multivariaten Analysen als Subhazard Ratio und 95% CIs dargestellt.17

Analysen wurden mit SPSS Version 22.0 (SPSS, Inc, Chicago, IL) und STATA 14 (StataCorp. College Station, TX) in der gesamten Studienpopulation auf der Grundlage des Intention-to-Treat-Prinzips (dh gemäß dem ursprünglichen zufälligen Zuteilungsschema) mit Ausnahme derjenigen, bei denen keine maximale Stentgröße verfügbar war, oder derjenigen, die die Einwilligung nach Aufklärung zurückzogen. Ein 2-seitiger Wahrscheinlichkeitswert < 0,05 wurde als signifikant angesehen.

Ergebnisse

Unter 1489 Patienten mit STEMI, die in die Untersuchungsstudie mit vollständigen Daten zum Stentdurchmesser einbezogen wurden, wurden bei 683 Patienten große Koronarstents implantiert (45, 9%; Abbildung 1). Patienten, die mit größeren Koronarstents behandelt wurden, waren jünger, häufiger männlich und Nichtraucher. Patienten, die mit größeren Stents behandelt wurden, hatten nach der PCI höhere Troponin-I-Spitzenwerte, einen höheren Anteil an Mehrgefäßerkrankungen und die rechte Koronararterie war häufiger betroffen als das schuldige Gefäß während des STEMI (Tabellen 1 und 2). Patienten, die mit größeren Stents behandelt wurden, wurden häufiger einer Thrombusaspiration, einem direkten Stenting und einer Behandlung mit GPIIb / IIIa-Inhibitoren unterzogen (Tabelle 2).

Klinische Ereignisse bei Patienten mit größeren versus kleineren Stents

Bei 5-Jahres-Follow-up gab es keinen Unterschied in der Inzidenz des primären Endpunkts sowie aller anderen unerwünschten Ereignisse zwischen den 2 Gruppen (Tabelle 3). Die multivariable Analyse ergab keinen Unterschied in der Inzidenz des primären Endpunkts, während bei Patienten, die während der pPCI mit größeren Stents behandelt wurden, ein signifikantes 2-fach erhöhtes Risiko für Herztod bestand (HR, 2,02; 95% CI, 1,32–3,10; P = 0,001). Patienten, die mit größeren Stents behandelt wurden, zeigten im Vergleich zu Patienten, die mit kleineren Stents behandelt wurden, einen Trend zu einem geringeren Revaskularisationsrisiko bei 5-Jahres-Follow–up (HR, 0,77; 95% CI, 0,57-1,07; P = 0,077).

Klinische Ereignisse für Everolimus-eluierende Versus Bare-Metal-Stents Basierend auf der Stentgröße

Der Stenttyp war gleichmäßig auf Patienten verteilt, die mit größeren versus kleineren Stents behandelt wurden. Nach 5-jähriger Nachbeobachtung war die Rate des primären Endpunkts bei Patienten, die mit EES oder BMS behandelt wurden, ähnlich, entweder in der Untergruppe, die mit größeren (HR, 0, 84; 95% CI 0, 61-1, 15; P = 0, 28) oder mit kleineren Stents behandelt wurde (HR, 0, 79; 95% CI, 0, 60-1, 05; P = 0, 11; Abbildung 2), ohne Hinweise auf statistische Wechselwirkungen auf der absoluten (Pint = 0, 80) Pint = 0,82; Tabelle 4). Konsistent wurde keine Heterogenität für den Behandlungseffekt des Stenttyps unabhängig von der implantierten Stentgröße für andere sekundäre ischämische Ereignisse beobachtet (Abbildung I im Datenzusatz).

In Bezug auf die Stentsicherheit wurde bei Patienten, die mit EES oder BMS behandelt wurden, kein Unterschied hinsichtlich einer definitiven oder definitiven / wahrscheinlichen Stentthrombose beobachtet, unabhängig von der Stentgröße (Tabelle 4; Abbildung I im Datenzusatz).

EES zeigte einen Trend zu einem geringeren Risiko für eine Revaskularisation der Zielläsion (HR, 0,53; 95% CI, 0,27–1,02; P =0,05) und TVR (HR, 0,60; 95% CI, 0,34–1,03; P =0.066) im Vergleich zu BMS bei Patienten, die mit größeren Stents behandelt wurden, und ein ähnlicher, wenn auch nicht signifikanter Trend bei Patienten, die mit kleineren Stents behandelt wurden (Abbildung 3). Bei der Sensitivitätsanalyse blieben die Ergebnisse konsistent, wenn eine detailliertere Kategorisierung einschließlich der 4 am häufigsten implementierten Stentgrößen (dh ≤2,50, 2,75, 3,00 und ≥3,50 mm) verwendet wurde (Abbildung II im Datenzusatz). Als wir den Einfluss der Länge des implantierten Stents (dh, ≤18, 19-30, >30 mm) wurde unabhängig von der implantierten Stentlänge ein Trend zu einer höheren Wirksamkeit von EES im Vergleich zu BMS sowohl für die Zielläsion als auch für die TVR beobachtet (Abbildung 4).

Da das Auftreten von Todesfällen während der Nachbeobachtungszeit die Schätzungen für nicht-tödliche Ereignisse während der Langzeitbeobachtung verzerren kann, haben wir eine konkurrierende Risikoanalyse durchgeführt, um die Robustheit der mit der primären Überlebensanalyse erhaltenen Ergebnisse zu testen. Unter Berücksichtigung des konkurrierenden Sterberisikos während der Nachbeobachtung blieben die Ergebnisse weitgehend konsistent mit denen der Primärstudienanalyse (Tabelle I im Datenzusatz).

Diskussion

In der aktuellen Analyse aus dem Prüfungsversuch konnten unsere Hauptergebnisse wie folgt zusammengefasst werden:

1. Die in der Hauptanalyse der Untersuchungsstudie beobachtete überlegene Wirksamkeit von EES wurde unabhängig von der Stentgröße konsistent für den primären Endpunkt und für andere sekundäre ischämische Endpunkte bestätigt.

2. EES kann im Vergleich zu BMS auch in der Untergruppe der mit größeren Stents behandelten Patienten eine überlegene Wirksamkeit aufweisen, mit einer grenzwertigen relativen Risikoreduktion von 47% für die Revaskularisation der Zielläsion und 40% für die TVR nach 5 Jahren Follow-up, was die bevorzugte Anwendung von BMS in dieser Patientenuntergruppe nicht rechtfertigt.

Internationale Richtlinien empfehlen DES der zweiten Generation als bevorzugte Stentstrategie für pPCI.10 Diese Empfehlung basiert auf soliden klinischen Daten, die eine überlegene Wirksamkeit und Sicherheit von DES gegenüber BMS belegen.6 Während DES den späten Lumenverlust reduzieren, ob dies zu einer Verringerung der Re-Intervention bei Patienten mit geringerem Restenoserisiko führt, wie bei Patienten mit größeren Gefäßen, war in früheren Berichten inkonsistent. Zwei Beobachtungsstudien mit DES der ersten Generation in Herzkranzgefäßen messen 3.5 mm oder mehr zeigten keinen signifikanten Vorteil in Bezug auf TVR oder MI von DES gegenüber BMS.18,19 Auch in der randomisierten BASKET-Studie zeigten Patienten, die mit DES von ≥3 mm Durchmesser behandelt wurden, ähnliche TVR-Raten im Vergleich zu Patienten, die BMS erhielten, während die Herztod- und MI-Raten nach DES-Implantation höher waren.20

In unserer Analyse, die zum ersten Mal die unterschiedlichen Auswirkungen großer und kleinerer Stentgrößen bei Patienten berichtet, die mit DES der zweiten Generation behandelt wurden, beobachteten wir, dass die überlegene Wirksamkeit von DES der zweiten Generation auch bei großen Gefäßen bestehen bleiben kann Größe mit Stentimplantation mit größerem Durchmesser. Die Untergruppe der Patienten, die eine DES von 3,5 mm oder größer erhielten, zeigte nach 5 Jahren einen Nutzen sowohl in Bezug auf die Revaskularisation des Zielgefäßes als auch der Zielläsion. Dies steht im Einklang mit den Ergebnissen der BASKET-PROVE-Studie (Basel Stent Kosten Effektivitäts Trial Prospective Validation Examination), in der eine Reduktion der TVR durch DES der zweiten Generation in Gefäßen > 3 mm Durchmesser beobachtet wurde.21 Darüber hinaus deutet der in dieser aktuellen Analyse beobachtete Mangel an signifikanter Heterogenität bei Patienten, die mit großen im Vergleich zu kleineren Stents behandelt wurden, darauf hin, dass Patientenorientierung, Stentwirksamkeit und Sicherheitsendpunkte unabhängig von der implantierten Stentgröße konsistent sind. Ähnliche Ergebnisse wurden auch in der Studie Norwegian Coronary Stent Trial beobachtet, in der die Subgruppenanalyse für den primären Endpunkt keine signifikante Wechselwirkung für den implantierten Stentdurchmesser zeigte.7

In der aktuellen Analyse beobachteten wir auch eine erhebliche Überlegenheit von DES bei kurzen Koronarläsionen, die kürzere Stentlängen erforderten, was letztendlich den Nutzen von DES der zweiten Generation gegenüber BMS bei Patienten bestätigte traditionell mit geringerem Restenoserisiko betrachtet.

Trotzdem leidet unsere Studie an mehreren Einschränkungen. Dies ist eine retrospektive, Post-hoc-Analyse einer randomisierten klinischen Studie und die damit verbundenen Ergebnisse sollten als hypothesengenerierend betrachtet werden. Die Gefäßgröße und das damit verbundene Restenoserisiko wurden auf der Grundlage der implantierten Stentgröße geschätzt, und es wurde keine angiographische Core-Lab-Analyse durchgeführt. Aus klinischer Sicht bieten unsere Ergebnisse jedoch eine solide Grundlage angesichts der hohen Übereinstimmung zwischen der visuell geschätzten Stentgröße durch den Bediener und die tatsächliche Gefäßgröße. Darüber hinaus ist die visuelle Schätzung der Gefäßgröße die häufigste Methode zur Stentauswahl in der klinischen Praxis. Schließlich war die Population der STEMI-Patienten, die sich in der Untersuchungsstudie einer pPCI unterzogen, unabhängig von der Langzeitbeobachtung auf die Bewertung seltener Ereignisse wie Stentthrombosen beschränkt, und der in der aktuellen Analyse beobachtete Mangel an Unterschieden kann den Nullbefund des der Hauptstudie widerspiegeln.8 Eine kürzlich durchgeführte Analyse von 26 616 Patienten bestätigte ein geringeres Risiko für eine Stentthrombose mit EES im Vergleich zu BMS sowohl nach 1- als auch nach 5-jähriger Nachbeobachtung.6

Schlussfolgerungen

In der aktuellen Analyse einer Population von STEMI-Patienten, die während der pPCI im Rahmen einer randomisierten klinischen Studie mit einem 5-Jahres-Follow-up randomisiert DES oder BMS zugewiesen wurden, beobachteten wir, dass DES der zweiten Generation im Vergleich zu Bare-Metal-Stents eine verbesserte Wirksamkeit bieten kann auch in der Untergruppe der Patienten, die mit Stents ≥3,5 mm behandelt wurden. Daher unterstützen unsere Ergebnisse nicht die bevorzugte Verwendung von BMS bei Patienten, die sich einer Stentimplantation in großen Koronararterien unterziehen, während DES die bevorzugte Wahl sein sollte im Einklang mit internationalen Richtlinien Empfehlungen.

Fußnoten