Savaysa

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Edoxaban ist ein selektiver Inhibitor von FXa. Es erfordert kein Antithrombin III für antithrombotische Aktivität. Edoxaban hemmt freie FXa und Prothrombinase-Aktivität und hemmt Thrombin-induzierte Thrombozytenaggregation. Die Hemmung von FXa in der Gerinnungskaskade reduziert die Thrombinbildung und reduziert die Thrombusbildung.

Pharmakodynamik

Als Ergebnis der FXa-Hemmung verlängert Edoxaban Gerinnungszeittests wie die Prothrombinzeit (PT) und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT). Die bei der erwarteten therapeutischen Dosis beobachteten Veränderungen von PT, INR und aPTT sind jedoch gering, unterliegen einer hohen Variabilität und sind für die Überwachung der gerinnungshemmenden Wirkung von Edoxaban nicht nützlich. Nach oraler Verabreichung werden innerhalb von 1-2 Stunden pharmakodynamische Spitzeneffekte beobachtet, die den maximalen Edoxabankonzentrationen (Cmax) entsprechen.

Kardiale Elektrophysiologie

In einer gründlichen QT-Studie an gesunden Männern und Frauen im Alter von 19-45 Jahren wurde unter Edoxaban (90 mg und 180 mg) keine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet.

Wirkung von PCCs auf die Pharmakodynamik von SAVAYSA

Es gibt keine systematische Bewertung der Blutungsumkehr durch 4-Faktor-Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC) -Produkte bei Patienten, die SAVAYSA erhalten haben.

Wirkungen von PCC (50 I.E./kg) auf die Pharmakodynamik von Edoxaban wurden bei gesunden Probanden nach einer Stanzbiopsie untersucht. Nach Verabreichung einer Einzeldosis Edoxaban kehrte das endogene Thrombinpotential (ETP) innerhalb von 0, 5 Stunden nach Beginn einer 15-minütigen Infusion von 50 IE / kg PCC auf die Ausgangswerte vor Edoxaban zurück, verglichen mit mehr als 24 Stunden mit Placebo. Die mittleren ETP-Spiegel stiegen weiter an und übertrafen den Ausgangswert vor Edoxaban, wobei 22 Stunden nach Beginn der PCC-Dosis, der letzten ETP-Beobachtung, maximale Erhöhungen (~ 40% gegenüber den Präedoxaban-Spiegeln) erreicht wurden. Die klinische Relevanz dieses ETP-Anstiegs ist nicht bekannt.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Aspirin

Die gleichzeitige Anwendung von Aspirin (100 mg oder 325 mg) und Edoxaban verlängerte die Blutungszeit im Vergleich zu der mit beiden Arzneimitteln allein beobachteten.

NSAID (Naproxen)

Die gleichzeitige Anwendung von Naproxen (500 mg) und Edoxaban verlängerte die Blutungszeit im Vergleich zu der mit beiden Arzneimitteln allein beobachteten.

Pharmakokinetik

Edoxaban zeigt bei gesunden Probanden eine annähernd dosisproportionale Pharmakokinetik für Dosen von 15 bis 150 mg bzw. 60 bis 120 mg nach Einzel- bzw.

Resorption

Nach oraler Verabreichung werden innerhalb von 1-2 Stunden maximale Edoxaban-Plasmakonzentrationen beobachtet. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 62%. Lebensmittel haben keinen Einfluss auf die gesamte systemische Exposition gegenüber Edoxaban. SAVAYSA wurde in den Studien ENGAGE AF-TIMI 48 und Hokusai VTE mit oder ohne Nahrung verabreicht.

Die Verabreichung einer zerkleinerten 60 mg Tablette, entweder in Apfelmus gemischt oder in Wasser suspendiert und durch eine Magensonde verabreicht, zeigte eine ähnliche Exposition im Vergleich zur Verabreichung einer intakten Tablette.

Verteilung

Disposition ist zweiphasig. Das Verteilungsvolumen im Steady State (Vdss) beträgt 107 (19,9) L. In vitro beträgt die Plasmaproteinbindung etwa 55%. Es gibt keine klinisch relevante Akkumulation von Edoxaban (Akkumulationsrate 1,14) bei einmal täglicher Dosierung.

Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 3 Tagen erreicht.

Metabolismus

Unverändertes Edoxaban ist die vorherrschende Form im Plasma. Es gibt einen minimalen Metabolismus durch Hydrolyse (vermittelt durch Carboxylesterase 1), Konjugation und Oxidation durch CYP3A4.

Der vorherrschende Metabolit M-4, der durch Hydrolyse gebildet wird, ist humanspezifisch und aktiv und erreicht bei gesunden Probanden weniger als 10% der Exposition der Mutterverbindung. Die Exposition gegenüber den anderen Metaboliten beträgt weniger als 5% der Exposition gegenüber Edoxaban.

Elimination

Edoxaban wird hauptsächlich als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance (11 l/Stunde) macht etwa 50% der Gesamtclearance von Edoxaban (22 l/Stunde) aus. Metabolismus und biliäre / intestinale Ausscheidung machen die verbleibende Clearance aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Edoxaban nach oraler Verabreichung beträgt 10 bis 14 Stunden.

Spezifische Populationen

Leberfunktionsstörung

In einer speziellen pharmakokinetischen Studie zeigten Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (klassifiziert als Child-Pugh A oder Child-Pugh B) eine ähnliche Pharmakokinetik und Pharmakodynamik wie ihre übereinstimmende gesunde Kontrollgruppe. Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit Edoxaban bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor .

Nierenfunktionsstörung

In einer speziellen pharmakokinetischen Studie war die systemische Gesamtexposition von Edoxaban bei Patienten mit CrCl > 50 bis < 80 ml / min, CrCl 30 bis 50 ml / min, CrCl < 30 ml / min oder Peritonealdialyse um 32%, 74%, 72% bzw. 93% erhöht, relative an Probanden mit CrCl ≥ 80 ml / min .

Hämodialyse

Eine 4-stündige Hämodialysesitzung reduzierte die gesamte Edoxaban-Exposition um weniger als 7%.

Alter

In einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Alter nach Berücksichtigung der Nierenfunktion und des Körpergewichts keinen zusätzlichen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Edoxaban.

Gewicht

In einer populationspharmakokinetischen Analyse war die Gesamtexposition bei Patienten mit mittlerem niedrigem Körpergewicht (55 kg) im Vergleich zu Patienten mit mittlerem hohem Körpergewicht (84 kg) um 13% erhöht.

Geschlecht

In einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Geschlecht nach Berücksichtigung des Körpergewichts keinen zusätzlichen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Edoxaban.

Rasse

In einer populationspharmakokinetischen Analyse waren die Edoxaban-Expositionen bei asiatischen Patienten und nicht-asiatischen Patienten ähnlich.

Arzneimittelwechselwirkungen

In-vitro-Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Edoxaban die wichtigsten Cytochrom-P450-Enzyme (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4) nicht hemmt und CYP1A2, CYP3A4 oder den P-gp-Transporter (MDR1)). In-vitro-Daten weisen auch darauf hin, dass Edoxaban die folgenden Transporter in klinisch relevanten Konzentrationen nicht hemmt: P-gp, die organischen Anionentransporter OAT1 oder OAT3; die organischen Kationentransporter OCT1 oder OCT2; oder die organischen ionentransportierenden Polypeptide OATP1B1 oder OATP1B3. Edoxaban ist ein Substrat des P-gp-Transporters.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf SAVAYSA

Die Wirkung von gleichzeitig verabreichtem Amiodaron, Cyclosporin, Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol, Chinidin, Verapamil und Rifampicin auf die Edoxaban-Exposition ist in Abbildung 12.1 dargestellt.

Abbildung 12.1: Zusammenfassung der Ergebnisse der Arzneimittelwechselwirkungsstudie

Einfluss von Edoxaban auf andere Arzneimittel

Edoxaban erhöhte die Cmax von gleichzeitig verabreichtem Digoxin um 28%; die AUC war jedoch nicht betroffen. Edoxaban hatte keinen Einfluss auf die Cmax und AUC von Chinidin.

Edoxaban senkte die Cmax und AUC von gleichzeitig verabreichtem Verapamil um 14% bzw. 16%.

Klinische Studien

Nichtvalvuläres Vorhofflimmern

Die ENGAGE AF-TIMI 48-Studie

Die ENGAGE AF-TIMI 48 (NCT00781391) -Studie war eine multinationale, doppelblinde Nicht-Minderwertigkeitsstudie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von zwei SAVAYSA-Behandlungsarmen (60 mg und 30 mg) mit der warfarin (titriert auf INR 2,0 bis 3.0) bei der Verringerung des Schlaganfallrisikos und systemischer embolischer Ereignisse bei Patienten mit NVAF. Die Nichtunterlegenheitsspanne (Grad der Minderwertigkeit von SAVAYSA gegenüber Warfarin, der ausgeschlossen werden sollte) wurde auf 38% festgelegt, was die erhebliche Wirkung von Warfarin bei der Verringerung von Schlaganfällen widerspiegelt. Die primäre Analyse umfasste sowohl ischämische als auch hämorrhagische Schlaganfälle.

Um an der Studie teilnehmen zu können, mussten die Patienten einen oder mehrere der folgenden zusätzlichen Risikofaktoren für einen Schlaganfall aufweisen:

• ein früherer Schlaganfall (ischämischer oder unbekannter Typ), transitorische ischämische Attacke (TIA) oder Nicht-ZNS-systemische Embolie oder
• 2 oder mehr der folgenden Risikofaktoren:
  • Alter ≥ 75 Jahre,
  • Hypertonie,
  • Herzinsuffizienz oder
  • diabetes mellitus

Insgesamt 21.105 Patienten wurden randomisiert und für einen Median von 2,8 Jahren beobachtet und für einen Median von 2,5 Jahren behandelt. Bei Patienten in den SAVAYSA-Behandlungsarmen wurde die Dosis halbiert (60 mg auf 30 mg oder 30 mg auf 15 mg halbiert), wenn einer oder mehrere der folgenden klinischen Faktoren vorlagen: CrCl ≤ 50 ml / min, niedriges Körpergewicht (≤ 60 kg) oder gleichzeitige Anwendung spezifischer P-gp-Inhibitoren (Verapamil, Chinidin, Dronedaron). Patienten unter antiretroviraler Therapie (Ritonavir, Nelfinavir, Indinavir, Saquinavir) sowie Cyclosporin wurden von der Studie ausgeschlossen. Ungefähr 25% der Patienten in allen Behandlungsgruppen erhielten zu Studienbeginn eine reduzierte Dosis und weitere 7% wurden während der Studie dosisreduziert. Der häufigste Grund für eine Dosisreduktion war eine CrCl ≤ 50 ml / min bei Randomisierung (19% der Patienten).

Die Patienten waren in Bezug auf demografische und Baseline-Merkmale gut ausbalanciert. Der Prozentsatz der Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren und ≥ 80 Jahren betrug ungefähr 40% bzw. 17%. Die Mehrheit der Patienten waren Kaukasier (81%) und männlich (62%). Ungefähr 40% der Patienten hatten keinen Vitamin-K-Antagonisten (VKA) eingenommen (d. H. Sie hatten noch nie einen VKA eingenommen oder hatten länger als 2 Monate keinen VKA eingenommen).

Das mittlere Körpergewicht des Patienten betrug 84 kg (185 lbs) und 10% der Patienten hatten ein Körpergewicht von ≤ 60 kg. Begleiterkrankungen der Patienten in dieser Studie umfassten Bluthochdruck (94%), Herzinsuffizienz (58%) und früheren Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (28%). Zu Studienbeginn erhielten etwa 30% der Patienten Aspirin und etwa 2% der Patienten Thienopyridin.

Patienten, die in den Warfarin-Arm randomisiert wurden, erreichten im Verlauf der Studie eine mittlere TTR (time in therapeutic range, INR 2,0 bis 3,0) von 65%.

Der primäre Endpunkt der Studie war das Auftreten eines ersten Schlaganfalls (entweder ischämisch oder hämorrhagisch) oder eines systemischen embolischen Ereignisses (SIEHE), das während der Behandlung oder innerhalb von 3 Tagen nach der letzten eingenommenen Dosis auftrat. In den Gesamtergebnissen der Studie, die in Tabelle 14.1 dargestellt sind, waren beide Behandlungsarme von SAVAYSA hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunkts Schlaganfall oder SCHLAGANFALL Warfarin nicht unterlegen. Der 30 mg (15 mg dosisreduzierte) Behandlungsarm war jedoch numerisch weniger wirksam als Warfarin für den primären Endpunkt und war auch bei der Verringerung der Rate des ischämischen Schlaganfalls deutlich unterlegen. Basierend auf der geplanten Überlegenheitsanalyse (ITT, die für den Erfolg p < 0, 01 erforderte) wurde in der gesamten Studienpopulation keine statistische Überlegenheit des 60 mg (30 mg dosisreduziert) Behandlungsarms im Vergleich zu Warfarin festgestellt, aber es gab einen günstigen Trend .

Tabelle 14.1: Schlaganfälle und systemische embolische Ereignisse in der ENGAGE AF-TIMI 48-Studie (mITT, on Treatmenta)

Ereignisse	SAVAYSA 30 mgb (N = 7002) n (%/Jahr)c	SAVAYSA 60 mgb (N = 7012) n (%/Jahr)c	Warfarin (N = 7012) n (%/Jahr)c	SAVAYSA 30 mg vs. Warfarin HR (CI)d p-Wert	SAVAYSA 60 mg vs. Warfarin HR (CI)d p-Wert
Erster Schlag oder SEHEN	253 (1.6)	182 (1.2)	232 (1.5)	1.07 (0.87, 1.31) p = 0.44	0.79 (0.63, 0.99) p = 0.017
Ischemic Stroke	225 (1.4)	135 (0.9)	144 (0.9)	1.54 (1.25, 1.90)	0.94 (0.75, 1.19)
Hemorrhagic Stroke	18 (0.1)	39 (0.3)	75 (0.5)	0.24 (0.14, 0.39)	0.52 (0.36, 0.77)
Systemic Embolism	10 (< 0.1)	8 (< 0.1)	13 (< 0.1)	0.75 (0.33, 1.72)	0.62 (0.26, 1.50)
Abbreviations: HR = Hazard Ratio versus Warfarin, KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl der Ereignisse, mITT = Modified Intent-to-Treat, N = Anzahl der Patienten in der mITT-Population, SEE = Systemisches embolisches Ereignis, yr = Jahr. a Umfasst Ereignisse während der Behandlung oder innerhalb von 3 Tagen nach Beendigung der Studienbehandlung b Umfasst Patienten, deren Dosis für die 30-mg-Behandlungsgruppe auf 15 mg und für die 60-mg-Behandlungsgruppe auf 30 mg reduziert wurde c Die Ereignisrate (% / Jahr) wird als Anzahl der Ereignisse /Exposition pro Studienjahr berechnet. d 97,5% KI für primären Endpunkt Erster Schlaganfall oder SIEHE. 95% KI für ischämischen Schlaganfall, hämorrhagischen Schlaganfall oder systemische Embolie

Abbildung 14.1 ist ein Diagramm der Zeit von der Randomisierung bis zum Auftreten des ersten primären Endpunkts bei allen Patienten, die auf 60 mg SAVAYSA oder Warfarin randomisiert wurden.

Abbildung 14.1: Schätzungen der kumulativen Kaplan-Meier-Ereignisrate für den primären Endpunkt (erstes Auftreten von Schlaganfall oder SIEHE) (mITT*)

Die Inzidenzrate des primären Endpunkts Schlaganfall oder SEE bei Patienten (N = 1776), die aufgrund eines CrCl-Spiegels von ≤ 50 ml / min, eines niedrigen Körpergewichts von ≤ 30 mg / min mit der reduzierten Dosis von SAVAYSA behandelt wurden ≤ 60 kg oder die gleichzeitige Anwendung eines P-gp-Inhibitors betrug 1, 79% pro Jahr. Patienten mit einem dieser Merkmale, die randomisiert Warfarin erhielten, hatten eine Inzidenzrate des primären Endpunkts von 2, 21% pro Jahr .

Bei allen randomisierten Patienten während des gesamten Studienzeitraums betrugen die Raten des kardiovaskulären Todes mit SAVAYSA und Warfarin 2,74% pro Jahr gegenüber 3,17% pro Jahr .

Die Ergebnisse der ENGAGE AF-TIMI 48-Studie zum primären Wirksamkeitsendpunkt für die meisten Hauptuntergruppen sind in Abbildung 14.2 dargestellt.

Abbildung 14.2: ENGAGE AF-TIMI 48 Studie: Primärer Wirksamkeitsendpunkt nach Subgruppen (ITT-Analyse))

Hinweis: Die obige Abbildung zeigt Effekte in verschiedenen Untergruppen, die alle Basismerkmale sind und von denen die meisten vorab spezifiziert wurden. Die angezeigten 95% -Konfidenzgrenzen berücksichtigen weder, wie viele Vergleiche durchgeführt wurden, noch spiegeln sie die Wirkung eines bestimmten Faktors nach Anpassung für alle anderen Faktoren wider. Scheinbare Homogenität oder Heterogenität zwischen den Gruppen sollte nicht überinterpretiert werden.

Die Ergebnisse der ENGAGE AF-TIMI 48-Studie zeigen eine starke Beziehung zwischen den Blutspiegeln von Edoxaban und seiner Wirksamkeit bei der Verringerung der Rate des ischämischen Schlaganfalls. Die ischämische Schlaganfallrate stieg bei Patienten im 30-mg-Behandlungsarm (einschließlich Patienten mit auf 15 mg reduzierter Dosis) um 64% im Vergleich zum 60-mg-Behandlungsarm (einschließlich Patienten mit auf 30 mg reduzierter Dosis). Etwa die Hälfte der SAVAYSA-Dosis wird über die Niere ausgeschieden, und die Edoxaban-Blutspiegel sind bei Patienten mit besserer Nierenfunktion niedriger, durchschnittlich etwa 30% weniger bei Patienten mit CrCl > 80 ml / min und 40% weniger bei Patienten mit CrCl > 95 ml / min im Vergleich zu Patienten mit einer CrCl > 50 bis ≤ 80 ml / min. Angesichts des klaren Zusammenhangs von Dosis und Blutspiegeln zur Wirksamkeit in der ENGAGE AF-TIMI 48-Studie konnte erwartet werden, dass Patienten mit besserer Nierenfunktion eine geringere Wirkung von SAVAYSA im Vergleich zu Warfarin zeigen würden als Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion, und dies wurde tatsächlich beobachtet.

Tabelle 14.2 zeigt die Ergebnisse für den primären Wirksamkeitsendpunkt der Studie erster Schlaganfall oder SIEHE sowie die Auswirkungen auf den ischämischen und hämorrhagischen Schlaganfall in den CrCl-Untergruppen vor der Randomisierung für SAVAYSA 60 mg (einschließlich 30 mg dosisreduziert) und Warfarin. Bei Patienten mit CrCl > 50 bis ≤ 80 ml / min trat unter SAVAYSA 60 mg im Vergleich zu Warfarin eine verringerte Rate an ischämischem Schlaganfall auf . Bei Patienten mit CrCl > 80 bis ≤ 95 ml / min Die Ergebnisse für einen ischämischen Schlaganfall begünstigen Warfarin leicht mit einem Konfidenzintervall, das 1,0 überschreitet . Die Rate des ischämischen Schlaganfalls war im Vergleich zu Warfarin bei Patienten mit CrCl > 95 ml / min höher . Pharmakokinetische Daten deuten darauf hin, dass Patienten mit CrCl > 95 ml / min niedrigere Edoxaban-Plasmaspiegel sowie eine geringere Blutungsrate im Vergleich zu Warfarin aufwiesen als Patienten mit CrCl ≤ 95 ml / min. Folglich sollte SAVAYSA nicht bei Patienten mit CrCl > 95 ml/min angewendet werden .

Bei Patienten mit CrCl ≤ 95 ml / min reduzierte der Behandlungsarm mit SAVAYSA 60 mg (30 mg dosisreduziert) das Risiko für Schlaganfall oder SCHLAGANFALL im Vergleich zu Warfarin .

In der angegebenen Population (CrCl ≤ 95 ml / min) betrugen die CV-Todesraten während des gesamten Studienzeitraums mit SAVAYSA und Warfarin 2,95% pro Jahr bzw. 3,59% pro Jahr .

Tabelle 14.2: Primärer Endpunkt, ischämischer und hämorrhagischer Schlaganfall, ergibt sich in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance zu Studienbeginn (mITT) unter Behandlung)

SCHLAGANFALLTYP Nierenfunktionsuntergruppensa	Behandlungsarm	n (N)	Ereignisrate (%/Jahr)	SAVAYSA 60 mg vs. Warfarin HR (95%-KI)
PRIMÄRER ENDPUNKT (SCHLAGANFALL/SIEHE)
≤ 95 ( Angezeigte Population)	Warfarin	211 (5485)	1.8	0.68 (0.55, 0.84)
	SAVAYSA 60 mg	142(5417)	1.2
≤ 50b	Warfarin	50 (1356)	2.0	0.90 (0.60, 1.34)
	SAVAYSA 60 mg	45 (1372)	1.8
> 50 rate ≤ 80	Warfarin	135 (3053)	2.0	0.53 (0.40, 0.70)
	SAVAYSA 60 mg	71 (3020)	1.1
> 80 rate ≤ 95	Warfarin	26 (1076)	1.0	1.05 (0.61, 1.82)
	SAVAYSA 60 mg	26(1025)	1.1
> 95*	Warfarin	21 (1527)	0.6	1.87 (1.10, 3.17)
	SAVAYSA 60 mg	40 (1595)	1.0
ISCHÄMISCHER SCHLAGANFALL
≤ 95 ( Angezeigte Population)	Warfarin	129 (5485)	1.1	0.80 (0.62, 1.04)
	SAVAYSA 60 mg	102 (5417)	0.9
≤ 50b	Warfarin	28 (1356)	1.1	1.11 (0.66, 1.84)
	SAVAYSA 60 mg	31 (1372)	1.2
> 50 bis ≤ 80	Warfarin	83 (3053)	1.2	0.63 (0.44, 0.89)
	SAVAYSA 60 mg	52 (3020)	0.8
> 80 bis ≤ 95	Warfarin	18 (1076)	0.7	1.11 (0.58, 2.12)
	SAVAYSA 60 mg	19 (1025)	0.8
> 95*	Warfarin	15 (1527)	0.4	2.16 (1.17, 3.97)
	SAVAYSA 60 mg	33 (1595)	0.9
HÄMORRHAGISCHER SCHLAGANFALL
≤95 ( Angezeigte Population)	Warfarin	70 (5485)	0.6	0.50 (0.33, 0.75)
	SAVAYSA 60 mg	34 (5417)	0.3
≤ 50b	Warfarin	18 (1356)	0.7	0.66 (0.32, 1.36)
	SAVAYSA 60 mg	12 (1372)	0.5
> 50 bis ≤ 80	Warfarin	45 (3053)	0.7	0.38 (0.22, 0.67)
	SAVAYSA 60 mg	17 (3020)	0.3
> 80 bis ≤95	Warfarin	7(1076)	0.3	0.76 (0.24, 2.38)
	SAVAYSA 60 mg	5(1025)	0.2
> 95*	Warfarin	6(1527)	0.2	0.98 (0.31, 3.05)
	SAVAYSA 60 mg	6(1595)	0.2
Abkürzungen: HR = Hazard Ratio versus Warfarin, CI = Konfidenzintervall, n = Anzahl der Ereignisse, mITT = Modified Intent-to-Treat, N = Anzahl der Patienten in der mITT-Population, yr = Jahr. * Siehe BOXED WARNING a Nierenfunktionsuntergruppen basieren auf der geschätzten Kreatinin-Clearance in ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel. b 83% der Patienten mit einer prä-randomisierten CrCl ≤ 50 ml/min in der SAVAYSA 60 mg-Gruppe waren dosisreduziert und erhielten folglich SAVAYSA 30 mg täglich. Alle Patienten in der Warfarin-Gruppe mit CrCl ≤ 50 ml / min wurden auf die gleiche Weise behandelt wie Patienten mit höheren CrCl-Spiegeln.

Übergang zu anderen Antikoagulanzien In der ENGAGE AF-TIMI 48-Studie

In der ENGAGE AF-TIMI 48-Studie waren die Schemata für den Übergang von Studienmedikation zu Open-Label-Warfarin am Ende der Studie mit ähnlichen Raten von Schlaganfall und systemischer Embolie in den Gruppen SAVAYSA 60 mg und Warfarin verbunden . In der SAVAYSA 60 mg-Gruppe hatten 7 (0,2%) von 4529 Patienten einen Schlaganfall oder Schlaganfall im Vergleich zu 7 (0,2%) von 4506 Patienten im Warfarin-Arm.

Behandlung von tiefer Venenthrombose und Lungenembolie

Die Hokusai VTE-Studie

SAVAYSA zur Behandlung von Patienten mit tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (PE) wurde in einer multinationalen Doppelblindstudie (Hokusai VTE) (NCT00986154) untersucht, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von SAVAYSA 60 mg einmal täglich oral mit der von Patienten mit warfarin (titriert auf INR 2,0 bis 3,0) bei Patienten mit akuter symptomatischer venöser Thromboembolie (VTE) (TVT oder PE mit oder ohne TVT). Alle Patienten hatten eine VTE, die zu Studienbeginn durch geeignete diagnostische Bildgebung bestätigt wurde, und erhielten eine anfängliche Heparintherapie mit niedermolekularem Heparin (LMWH) oder unfraktioniertem Heparin für mindestens 5 Tage und bis die INR (Schein oder Echt) bei zwei Messungen ≥ 2,0 war. Die verblindete medikamentöse Behandlung im Warfarin-Arm wurde gleichzeitig mit der initialen Heparintherapie und im SAVAYSA-Arm nach Absetzen des initialen Heparins begonnen. Patienten, die randomisiert auf SAVAYSA umgestellt wurden, erhielten einmal täglich 30 mg, wenn sie eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllten: CrCl 30 bis 50 ml / min, Körpergewicht ≤ 60 kg oder gleichzeitige Anwendung spezifischer P-gp-Inhibitoren (Verapamil und Chinidin oder kurzfristige gleichzeitige Anwendung von Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, oralem Itraconazol oder oralem Ketoconazol). Das Edoxaban-Dosierungsschema sollte zu jeder Zeit auf die reguläre Dosierung von 60 mg einmal täglich zurückgeführt werden Das Subjekt nimmt die Begleitmedikation nicht ein, sofern keine anderen Kriterien für eine Dosisreduktion erfüllt sind. Andere P-gp-Inhibitoren waren in der Studie nicht zugelassen. Patienten unter antiretroviraler Therapie (Ritonavir, Nelfinavir, Indinavir, Saquinavir) sowie Cyclosporin wurden von der Hokusai VTE-Studie ausgeschlossen. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit SAVAYSA wurde bei Patienten nicht untersucht. Die Behandlungsdauer betrug 3 Monate bis 12 Monate und wurde vom Prüfer anhand der klinischen Merkmale des Patienten bestimmt. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie eine Thrombektomie, das Einsetzen eines Kavalfilters, die Verwendung eines Fibrinolytikums oder die Verwendung anderer P-gp-Inhibitoren, eine Kreatinin-Clearance < 30 ml / min, eine signifikante Lebererkrankung oder eine aktive Blutung benötigten. Das primäre Wirksamkeitsergebnis war eine symptomatische VTE, definiert als Komposit aus rezidivierender TVT, neuer nicht tödlicher symptomatischer PE und tödlicher PE während des 12-monatigen Studienzeitraums.

Insgesamt 8292 Patienten erhielten randomisiert SAVAYSA oder Warfarin und wurden über eine mittlere Behandlungsdauer von 252 Tagen für SAVAYSA und 250 Tagen für Warfarin nachbeobachtet. Das Durchschnittsalter betrug ungefähr 56 Jahre. Die Bevölkerung bestand zu 57% aus Männern, zu 70% aus Kaukasiern, zu 21% aus Asiaten und zu etwa 4% aus Schwarzen. Die präsentierende Diagnose war PE (mit oder ohne TVT) bei 40,7% und TVT nur bei 59,3% der Patienten. Zu Studienbeginn, 27.6% der Patienten hatten nur vorübergehende Risikofaktoren (z. B. Trauma, Operation, Immobilisierung, Östrogentherapie). Insgesamt hatten 9, 4% Krebs in der Vorgeschichte, 17, 3% der Patienten hatten ein Alter ≥ 75 Jahre und / oder ein Körpergewicht ≤ 50 kg und / oder eine CrCl < 50 ml / min und 31, 4% der Patienten hatten NT-proBNP ≥ 500 pg / ml.

Aspirin wurde von ungefähr 9% der Patienten in beiden Gruppen als antithrombotische Begleitmedikation eingenommen.

In der Warfarin-Gruppe betrug die mediane TTR (Zeit im therapeutischen Bereich, INR 2,0 bis 3,0) 65,6%.

Insgesamt 8240 Patienten (n = 4118 für SAVAYSA und n = 4122 für Warfarin) erhielten das Studienmedikament und wurden in die modifizierte Intent-to-Treat (mITT) -Population aufgenommen. Es wurde gezeigt, dass SAVAYSA Warfarin für den primären Endpunkt der rezidivierenden VTE nicht unterlegen ist (Tabelle 14.3, Abbildung 14.3).

Tabelle 14.3: Ergebnisse des primären kombinierten Wirksamkeitsendpunkts im Hokusai VTE (mITT)-Studienzeitraum)

Primärer Endpunkt	SAVAYSAa n/N (%)	Warfarin n/N (%)	SAVAYSA vs. Warfarin HR (95%-KI)
Alle Patienten mit symptomatisch rezidivierendem VTEb	130/4118 (3.2)	146/4122 (3.5)	0.89 (0.70,1.13)
PE mit oder ohne DVT	73/4118 (1.8)	83/4122 (2.0)	–
Tödliche PE und Tod, wo PE nicht ausgeschlossen werden kann	24/4118 (0.6)	24/4122 (0.6)	–
Nicht tödliche PE	49/4118 (1.2)	59/4122 (1.4)	–
DVT nur	57/4118 (1.4)	63/4122 (1.5)	–
Index PEc Patienten mit symptomatischer rezidivierender VTE	47/1650 (2.8)	65/1669 (3.9)	–
Index DVTd-Patienten mit symptomatischer rezidivierender VTE	83/2468 (3.4)	81/2453 (3.3)	–
Abkürzungen: mITT = modified Intent-to-Treat; HR = Hazard Ratio vs. Warfarin; CI = Konfidenzintervall; N = Anzahl der Patienten in der mITT-Population; n = Anzahl der Ereignisse a Umfasst Patienten, die auf 30 mg reduziert wurden. Unter den 1452 (17.6%) Patienten mit niedrigem Körpergewicht (≤ 60 kg), mäßiger Nierenfunktionsstörung (CrCl ≤ 50 ml / min) oder gleichzeitiger Anwendung von P-gp-Inhibitoren In der Hokusai VTE-Studie hatten 22 (3, 0%) der SAVAYSA-Patienten (30 mg einmal täglich, n = 733) und 30 (4, 2%) der Warfarin-Patienten (n = 719) entweder ein symptomatisches rezidivierendes VTE-Ereignis b Primärer Wirksamkeitsendpunkt: Symptomatische rezidivierende VTE (d. h., der zusammengesetzte Endpunkt von TVT, nicht tödlichem PE und tödlichem PE) c Index PE bezieht sich auf Patienten, deren präsentierende Diagnose PE war (mit oder ohne begleitende TVT) d Index DVT bezieht sich auf Patienten, deren präsentierende Diagnose nur TVT war

Abbildung 14.3: Kaplan-Meier kumulative Ereignisrate Schätzungen für adjudizierte rezidivierende VTE (mITT-Analyse – auf die Behandlung)

Die Hokusai VTE-Krebsstudie

In der Hokusai VTE-Krebsstudie (NCT02073682) wurden 1050 Patienten randomisiert und erhielten nach mindestens 5 Tagen Behandlung mit niedermolekularem Heparin oder Dalteparin einmal täglich 60 mg SAVAYSA (200 IE / kg Tag 1-30; 150 IE / kg Tag 31 bis zum Ende der Behandlung). Die Behandlungsdauer betrug mindestens 6 Monate und bis zu 12 Monate.

Die Wirksamkeit von SAVAYSA basierte auf der Rate der rezidivierenden VTE (mITT) während des gesamten Studienzeitraums. SAVAYSA war Dalteparin in Bezug auf die Rate der wiederkehrenden VTE nicht unterlegen. Rezidivierende VTE traten bei 7,9% (41/522) und 11,3% (59/524) der Patienten in der SAVAYSA- bzw.