Spinale Muskelatrophie

Ursachen / Vererbung

Was verursacht spinale Muskelatrophie (SMA)?

SMA ist durch den Verlust von Motoneuronen, Nervenzellen im Rückenmark, gekennzeichnet. Es wird als Motoneuronenkrankheit eingestuft.

Was sind die genetischen Ursachen von SMA?

Die häufigste Form von SMA (Typ 1-4) wird durch einen Defekt (Mutation) im SMN1-Gen auf Chromosom 5 verursacht. (Menschen haben zwei SMN1-Gene – eines auf jedem Chromosom 5). In 94% aller SMA-Fälle beinhaltet diese Mutation eine Deletion in einem Segment, das als Exon 7 bekannt ist. Dieser Bereich befindet sich im langen Arm des Chromosoms 5 in der Region 5q13.2 (Chromosomen haben zwei „Arme“: einen kurzen, der durch den Buchstaben „p“ gekennzeichnet ist, und einen langen, der durch den Buchstaben „q“ gekennzeichnet ist).

Eine Mutation im SMN1-Gen führt zu einem Mangel eines Motoneuronproteins namens SMN, das für „survival of Motor neuron“ steht.“ Wie der Name schon sagt, ist dieses Protein für die Genexpression verantwortlich, die für eine normale Funktion der Motoneuronen notwendig ist.

Seltener verursacht eine Mutation in einem X-Chromosom-Gen namens UBE1 X-chromosomale SMA. Das UBE1-Gen trägt Anweisungen für das Ubiquitin-aktivierende Enzym 1, das normalerweise dabei hilft, ein molekulares Etikett an Proteine anzubringen, um sie für die Zerstörung zu markieren.

Es wurde festgestellt, dass Fehler im zytoplasmatischen Dynein 1 Heavy Chain 1 (DYNC1H1) -Gen auf Chromosom 14 zu einer anderen seltenen Form von SMA namens SMA-LED führen.

Was verursacht die große Variation der Symptomschwere bei SMA?

Normalerweise produzieren SMN1-Gene SMN-Protein in voller Länge und voll funktionsfähig. Aber wenn das SMN1-Gen Mutationen aufweist, wie in der Chromosom 5-verwandten Form von SMA, werden unzureichende Mengen an SMN-Protein produziert.

Ein Nachbargen auf Chromosom 5, SMN2 genannt, produziert ebenfalls SMN-Protein. Der größte Teil des Proteins aus Anweisungen, die von SMN2-Genen übertragen werden, ist nicht funktionsfähig, aber ein kleiner Prozentsatz, etwa 10 bis 15%, ist funktionsfähig.

Menschen können mehrere Kopien des SMN2-Gens haben. Normalerweise variiert die Anzahl zwischen null und acht Exemplaren. In der Chromosom 5-verwandten Form von SMA ist das SMN-Protein umso funktioneller, je mehr SMN2-Genkopien eine Person hat. Infolgedessen ist der Krankheitsverlauf wahrscheinlich milder. Drei oder mehr Kopien des SMN2-Gens sind mit einer weniger schweren Krankheitsmanifestation verbunden.

Gentests können sagen, wie viele SMN2-Gene eine Person hat und grob den Verlauf von SMA vorhersagen, der wahrscheinlich resultieren wird.

Der SMA-Schweregrad kann auch von Krankheitsmodifikatoren abhängen, die keine Krankheit verursachen, aber den Beginn und den Schweregrad durch Beeinflussung verschiedener biologischer Signalwege beeinflussen (modifizieren) können. Die Spiegel von Plastin-3-Protein und ZPR1-Protein wurden als Modifikatoren von SMN-bedingtem SMA identifiziert und könnten therapeutische Ziele werden. Darüber hinaus könnten Tests auf diese Proteinspiegel helfen, die Schwere der Erkrankung vorherzusagen, und Einblicke in die Aktivitäten dieser Proteine könnten neue Erkenntnisse über Krankheitsprozesse liefern.

Genetische Information bewegt sich von seiner Speicherform als DNA zu einer Reihe von Anweisungen, die als RNA bekannt sind, aus denen Proteinmoleküle hergestellt werden. Die meisten RNA-Anweisungen aus dem SMN1-Gen weisen die Zelle an, SMN-Protein in voller Länge herzustellen. Die meisten Anweisungen des SMN2-Gens weisen die Zelle an, kurzes SMN-Protein herzustellen.

Was ist das Vererbungsmuster von SMA?

Chromosom 5-bezogene SMA (Typen 1 bis 4) folgt einem Vererbungsmuster, das als autosomal-rezessiv bekannt ist. (Die Autosomen sind die nummerierten Chromosomen — das heißt, alle Chromosomen außer dem X und dem Y, die das Geschlecht bestimmen.)

Krankheiten, die rezessiv sind, erfordern zwei Genfehler — normalerweise einen von jedem Elternteil, aber gelegentlich einen von einem Elternteil und einen, der auftritt, wenn ein Fötus gebildet wird. Menschen, die nur einen Genfehler für eine rezessive Erkrankung haben, gelten als Träger und zeigen normalerweise keine Symptome. Oft hat eine Familie keine Ahnung, dass einige Mitglieder Träger sind, bis ein Kind mit einer rezessiven Störung geboren wird.

Wenn beide Elternteile Träger des Chromosom-5-Genfehlers sind, beträgt das Risiko, dass jede Schwangerschaft ein Kind mit der Krankheit hervorbringt, 25%. Dieses Risiko ändert sich nicht, egal wie viele Kinder ein Paar hat.

Gentests auf Chromosom 5-bedingte SMA sind für diejenigen verfügbar, bei denen der Verdacht auf die Krankheit besteht, einschließlich ungeborener Kinder, und für Träger der Krankheit. Gentests expandieren und verändern sich rasant, aber ihre Auswirkungen können komplex sein. Es ist am besten, mit einem genetischen Berater zu sprechen, bevor Sie mit dem Testen beginnen. (Eine genetische Beratung Überweisung kann durch Ihre MDA Care Center oder Ihrem Hausarzt erhalten werden).

Es ist unbedingt erforderlich, SMA so früh wie möglich zu diagnostizieren, idealerweise vor Beginn der Symptome, da eine Verzögerung der Behandlung den Krankheitsverlauf verschlechtern und die Motoneuronen dauerhaft schädigen kann. Der beste Weg, SMA zu identifizieren, bevor Symptome auftreten, besteht darin, alle Neugeborenen auf die SMN1 Exon 7-Deletion zu untersuchen. Da Spinraza (Nusinersen), eine krankheitsmodifizierende Therapie, im Jahr 2016 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen wurde und eine frühe Behandlung positive Ergebnisse zeigte, genehmigte der Sekretär des US-Gesundheitsministeriums die Zugabe von SMA zu Neugeborenen-Screening-Panels.1 weitere Informationen finden Sie unter dem HYPERLINK „https://strongly.mda.org/sma-added-national-list-disorders-to-screen-for…“SMA Zur Nationalen Liste der bei der Geburt zu überprüfenden Störungen hinzugefügt.

X-chromosomale SMA wird über das X-Chromosom vererbt. Frauen haben zwei X-Chromosomen, und diejenigen mit einem Genfehler auf einem X-Chromosom gelten normalerweise als Träger einer X-chromosomalen Krankheit. Männer haben jedoch kein zweites X, um sie vor den vollen Auswirkungen eines Genfehlers auf das X-Chromosom zu schützen und die vollen Auswirkungen eines solchen Fehlers zu zeigen.

Zusätzlich kann SMA durch Mutationen im DYNC1H1-Gen auf Chromosom 14 verursacht werden. Diese Form wird dominant vererbt, was bedeutet, dass nur eine DYNC1H1-Genmutation, die von einem Elternteil geerbt wurde, ausreicht, um die Krankheit zu verursachen.

Um mehr über die Genetik von SMA und Gentests für diese Krankheit zu lesen, siehe auch:

• Das Webinar zur genetischen Beratung von MDA beantwortet wichtige Fragen, Quest News online, Februar. 28, 2012
• Fakten über Genetik und neuromuskuläre Erkrankungen, MDA, Dezember 2009
• Der Geist ist aus der Flasche: Gentests im 21.Jahrhundert, Quest Magazine (MDA), November 2008
• The Pain and Promise of Prenatal and Newborn Genetic Diagnosis, Quest Magazine (MDA), Juli 2007