Symptomatischer Karotisverschluss ist häufig mit Mikroembolisation verbunden

Einleitung

Die symptomatische Karotiserkrankung ist mit einem hohen Risiko für eine rezidivierende zerebrale Ischämie verbunden.1-4 Dieses Risiko ist bei Karotisverschluss im Vergleich zur Karotisstenose sowohl in Bezug auf frühe als auch in Bezug auf späte ischämische Ereignisse höher.5,6 Vorgeschlagene Mechanismen des Infarkts bei Patienten mit Großgefäßerkrankungen umfassen zerebrale Hypoperfusion,7,8 Arterie-zu-Arterie-Embolisation,9,10 und eine komplementäre Wechselwirkung zwischen den 2 über reduzierte Perfusion, Begrenzung der Fähigkeit des Blutkreislaufs, Embolien auszuwaschen, die sich in distalen Gefäßen befinden.11,12 Die Häufigkeit der zerebralen Embolisation und ihre Assoziation mit verschiedenen radiologischen Infarktmustern bei Patienten mit kürzlich symptomatischem Halsschlagaderverschluss wurde jedoch nicht gründlich untersucht.13-15 Dieser Forschungsbereich ist von besonderer Bedeutung, da neue Erkenntnisse darauf hindeuten, dass externe oder kortikale Grenzzone (CBZ) –Typ Wasserscheide Infarkte, klassisch gedacht, um durch zerebrale Hypoperfusion verursacht werden, sind oft embolisch in der Pathogenese.16-19

Die Embolisation in das zerebrale Gefäßsystem kann mit transkraniellem Doppler (TCD) untersucht werden, um mikroembolische Signale (MES) nachzuweisen. Bei Patienten mit Karotisverschluss wurden Embolien aus dem distalen Teil des verschlossenen Gefäßes, 20 der proximale Teil der Okklusion durch Kollateralen der A. carotis externa (die ursprüngliche Stumpfemboli-Hypothese), 21 oder Gefäße kontralateral zur Okklusion berichtet.22 Der Nachweis von MES wurde mit einem erhöhten Risiko für zukünftige Ischämie sowohl bei asymptomatischen23 als auch bei Symptomatischen24 in Verbindung gebracht,25 In einigen Studien wurde eine Karotisstenose festgestellt, die die klinische Bedeutung der Embolisation und die Gültigkeit des intrakraniellen MES-Nachweises unter Verwendung von TCD hervorhebt, um Trümmer oder Thrombus zu identifizieren, die von einer proximalen Karotisplaque stammen. Die Klärung der Pathophysiologie der zerebralen Ischämie bei symptomatischem Karotisverschluss hat das Potenzial, Behandlungsentscheidungen zu leiten. Während Interventionen zur Verbesserung der zerebralen Perfusion wie die Liberalisierung der Blutdruckziele nützlich sein können, wenn die Hypoperfusion der zugrunde liegende Mechanismus der Ischämie ist, kann eine aggressive antithrombotische Therapie von größerem Nutzen sein, wenn die Embolisation der primäre Mechanismus ist. Einige Studien haben in der Tat ein verbessertes Ergebnis bei Patienten mit symptomatischem Karotisverschluss vorgeschlagen, die mit Antikoagulation behandelt wurden.26

In dieser Studie vergleichen wir die klinischen Merkmale, die MES-Häufigkeit und das Index-Hirninfarktmuster zwischen Patienten mit symptomatischem Karotisverschluss und Karotisstenose.

Methoden

Probanden

Wir führten eine prospektive einzelzentrische Beobachtungsstudie am Krankenhaus der University of Pennsylvania an Patienten durch, die nach einem ischämischen Schlaganfall oder einer vorübergehenden ischämischen Attacke (TIA), die vom behandelnden Gefäßneurologen einer atherosklerotischen Halsschlagader mit großen Gefäßen zugeschrieben wurde, ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Patienten, die in die Vascular Neurology Consult and Inpatient Services aufgenommen wurden, wurden vom 12. Januar 2011 bis zum 10. Januar 2015 für die Studieneinschreibung untersucht. Die Diagnose eines ischämischen Schlaganfalls erforderte fokale Symptome oder Anzeichen, die ≥24 Stunden anhielten, oder radiologische Anzeichen eines Infarkts;27 TIA wurde definiert als eine vorübergehende Episode neurologischer Dysfunktion, die durch fokale Gehirn- oder Netzhautischämie ohne radiologische Anzeichen eines akuten Infarkts verursacht wurde.28 Patienten kamen für die Aufnahme in Frage, wenn sie ≤7 Tage nach Symptombeginn waren und ≥50% Karotisstenose oder Karotisverschluss ipsilateral bis zerebral hatten Infarkt- oder TIA-Symptomatik, wie durch vaskuläre Bildgebung bestätigt. Patienten mit einer bekannten Hochrisikoquelle für Kardioembolien gemäß Definition in der TOAST-Studie (Studie zu Org 10172 in Acute Stroke Treatment)29 oder die mit therapeutischen Antikoagulanzien behandelt wurden, wurden ausgeschlossen. Klinisch, Labor, und relevante radiologische Daten wurden unter Verwendung eines standardisierten Fallberichtsformulars gesammelt. Das Vorhandensein oder Fehlen einer ≥50% igen Stenose in der kontralateralen Halsschlagader in vaskulären Bildgebungsstudien, die zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung durchgeführt wurden, wurde ebenfalls aufgezeichnet.

Rezidivierende zerebrale Ischämie, einschließlich TIA und ischämischem Schlaganfall, Revaskularisationsverfahren und Mortalität wurden während des Index-Krankenhausaufenthalts und bei 90-tägiger Nachbeobachtung von Mitarbeitern aufgezeichnet, die für TCD-Ergebnisse verblindet waren. Ereignisse innerhalb von 48 Stunden nach Karotisendarteriektomie oder Karotisarterienstenting wurden als periprozedural angesehen. Die Genehmigung des Institutional Review Board wurde vor Studienbeginn eingeholt, und die schriftliche Zustimmung wurde von allen Teilnehmern eingeholt.

Bildgebung

Alle Indexinfarkte wurden von einem einzigen vaskulären Neurologen (A.L.L.), der mit einer zuvor beschriebenen Methodik für die endgültigen TCD-Ergebnisse verblindet war, als Wasserscheide oder Nichtwasserscheide eingestuft.30 Wasserscheideninfarkte wurden definiert als 1 Läsion > 1,5 cm oder > 1 Läsion < 1,5 cm entweder in der CBZ oder der internen Grenzzone (IBZ). Die CBZ wurde als die Verbindung zwischen den vorderen, mittleren und hinteren Hirnarteriengebieten definiert, und die IBZ wurde als die Verbindung der vorderen, mittleren und hinteren Hirnarterien mit den Hubner-, Lenticulostriat- und vorderen Choroidalarteriengebieten definiert.19 Infarkte wurden als nonwatershed klassifiziert, wenn es ≥1 ischämische Läsionen in einem nonwatershed Gebiet oder eine isolierte einzelne kleine Läsion (< 1,5 cm) in einem möglichen watershed Gebiet gab.18

Datenerfassung

Die TCD-MES-Detektion wurde mit einem digitalen 2-MHz-Pulswellen-TCD (DWL Doppler Box; Compumedics, Singen, Deutschland) durchgeführt. Die Insonation der mittleren Hirnarterie ipsilateral zum Hirninfarkt oder zur TIA-Symptomatik in einer Tiefe von 45 bis 65 mm wurde 60 Minuten lang unter Verwendung eines Standardkopfrahmens durchgeführt. Die Offline-manuelle Überprüfung der gesamten Dauer der TCD-Aufzeichnung zum Nachweis von MES wurde von einem erfahrenen Leser durchgeführt (B.L.C.) blind für klinische und radiologische Daten unter Verwendung von Standardkriterien zur Identifizierung von MES.31

Statistische Analyse

Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz der Patienten mit ≥1 MES in der TCD-Aufzeichnung (MES+). Rezidivierende zerebrale Ischämie und Mortalität innerhalb von 90 Tagen waren sekundäre Endpunkte. Parametrische und nichtparametrische Vergleiche von kategorialen und kontinuierlichen Variablen wurden unter Verwendung von χ2–, Fisher-, Student-t-Test- und Mann-Whitney-U-Tests durchgeführt. Alle Signifikanztests waren 2-seitig. Wir betrachteten Typ-1-Fehler < 5% (P < 0,05) als statistisch signifikant. Alle Berechnungen wurden mit SPSS (IBM Corp Released 2014, Version 23.0; IBM Corp, Armonk, NY) durchgeführt.

Ergebnisse

Insgesamt 68 Patienten stimmten der Teilnahme zu; 48 hatten TCD-Aufzeichnungen abgeschlossen. Von den 20 Patienten ohne abgeschlossene TCD-Aufnahmen hatten 17 keine temporalen Fenster. Ein Patient wurde nach der Einschreibung ausgeschlossen, da neben der Karotiserkrankung eine kardiale Hochrisikoquelle identifiziert wurde. Die Studienkohorte bestand daher aus 47 Patienten, 19 mit Karotisverschluss und 28 mit Karotisstenose (Abbildung 1).

Die Patientenmerkmale sind in Tabelle 1 aufgeführt. Patienten mit Karotisverschluss waren jünger, hatten seltener Diabetes mellitus in der Vorgeschichte und häufiger Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichte als Patienten mit Karotisstenose. TCD-Aufzeichnungen wurden im Median 4 Tage nach Beginn der Symptome erhalten. Die TCD-Überwachungsmerkmale waren bei Patienten mit Karotisstenose und Okklusion ähnlich (Tabelle 2).

Insgesamt waren 18 von 47 Patienten (38%) MES + auf TCD. Es gab keine Unterschiede in den MES-Erkennungsraten zwischen Patienten mit Karotisverschluss (7/19, 37%) im Vergleich zu Patienten mit Karotisstenose (11/28, 39%; Tabelle 2). MES + -Patienten hatten im Vergleich zu MES− Patienten eine geringere Wahrscheinlichkeit für Bluthochdruck, ansonsten gab es jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen Patienten mit und ohne MES (Tabelle 3).

Alle 47 Patienten hatten Neuroimaging zur Überprüfung zur Verfügung; 27 (57%) Magnetresonanztomographie und 20 (43%) Computertomographie. Alle Patienten mit ischämischem Schlaganfall (n = 39) hatten bildgebende Hinweise auf einen Infarkt. Bei 15 von 39 Patienten (38%) war ein ausschließlich Wassereinzugsgebietsmuster des Infarkts vorhanden, bei 16 von 39 Patienten (41%) ein ausschließlich nicht Wassereinzugsgebietsmuster, und bei 8 von 39 Patienten (21%) gab es Hinweise auf Wassereinzugsgebiete und nicht Wassereinzugsgebiete Infarkte (Abbildung 2). Unter den Patienten mit Anzeichen eines Wasserscheideninfarkts wurde bei 9 von 23 Patienten (39%) MES + festgestellt. In der Untergruppe der Patienten mit ausschließlich Wasserscheideninfarkten waren 6 von 15 Patienten (40%) MES +. Der Prozentsatz der Patienten mit MES war bei Patienten mit ausschließlich Wasserscheideninfarkten ähnlich wie bei Patienten mit anderen Infarktmustern (40% gegenüber 42%; P = 0, 92). In ähnlicher Weise wurde kein signifikanter Unterschied zwischen Personen mit einem ausschließlich IBZ-Muster eines Wasserscheideninfarkts und Personen mit einem anderen Infarktmuster festgestellt (20% gegenüber 44% MES +; P = 0, 63). Numerisch hatten mehr Patienten mit ausschließlich CBZ-Infarkten ein MES als Patienten mit einem ausschließlich IBZ-Muster, dies war jedoch nicht signifikant (71% gegenüber 20%; P = 0, 24; Abbildung 2). Die Muster des Hirninfarkts waren bei Patienten mit Karotisverschluss im Vergleich zu Patienten mit Karotisstenose ähnlich (Tabelle 1).

Rezidivierende zerebrale Ischämie trat bei 9 Patienten (19%; 6 mit TIA und 3 mit Schlaganfall) innerhalb der 90-tägigen Nachbeobachtungszeit auf. Einer der Schlaganfälle war periprozedural nach einer Karotisendarteriektomie. Die meisten ischämischen Ereignisse traten früh auf, wobei 8 von 9 zerebralen ischämischen Ereignissen (89%) während des Index-Krankenhausaufenthalts auftraten. Ein Patient starb an chirurgischen Komplikationen einer koronaren Bypass-Operation während eines Index-Krankenhausaufenthalts (Tabelle 1). Es gab keine Unterschiede im klinischen Ergebnis zwischen Patienten mit MES im Vergleich zu Patienten ohne (Tabelle 3).

Diskussion

Wir fanden heraus, dass fast ein Drittel der kürzlich symptomatischen Carotis-Okklusionspatienten MES unter TCD-Überwachung hatte, mit einer ähnlichen MES + -Rate zwischen denen mit Carotis-Stenose und Carotis-Okklusion. Ein signifikanter Teil der Patienten mit Wasserscheideninfarkten (IBZ und CBZ) in der Bildgebung war MES +, was darauf hindeutet, dass die Embolisation auch in dieser Untergruppe eine wichtige Rolle spielen kann.

Unsere Ergebnisse stimmen mit einigen früheren Studien überein, in denen Probanden mit Karotisverschluss mit denen mit Stenose verglichen wurden und ähnliche MES-Erkennungsraten zwischen den 2 Gruppen festgestellt wurden (Tabelle 4).32-35 Uns sind 3 frühere Studien bekannt, die die MES-Häufigkeit und die Neuroimaging-Ergebnisse bei Schlaganfall / TIA-Patienten beschreiben.13-15 Nur eine dieser Studien enthält detaillierte Daten zu Index-Hirninfarktmustern. In dieser Studie, die 30 Patienten mit Stenose der mittleren Hirnarterie untersuchte, wurden MES häufiger bei Patienten mit Wasserscheideninfarkt beobachtet als bei Patienten ohne Wasserscheideninfarkt (50% gegenüber 14%); Eine Differenzierung zwischen CBZ und IBZ wurde nicht berichtet.15 Unser Befund, dass MES bei Menschen mit Wasserscheideninfarkten häufig sind, stimmt mit dieser früheren Studie überein und erweitert ihre Beobachtung auf Patienten mit extrakranieller Karotiserkrankung. Wir unterstützen damit das Konzept, dass sogar Wasserscheideninfarkte mit einer beeinträchtigten embolischen Auswaschung in Verbindung gebracht werden können Patienten mit Großgefäßstenose oder Okklusion.12

Die Rate der rezidivierenden zerebralen Ischämie, die in unserer Kohorte insgesamt beobachtet wurde, stimmt mit der früherer Daten überein.5,6,36 Im Gegensatz zu einigen früheren Studien sahen wir jedoch keinen Unterschied im klinischen Ergebnis zwischen MES +− und MES- Patienten.23-25 Derzeit gibt es keine chirurgischen und wenige gezielte Therapiemöglichkeiten für Patienten mit symptomatischem Karotisverschluss im Gegensatz zur Karotisstenose.37 Angesichts der von uns beobachteten Häufigkeit von Mikroembolisationen, früherer Studienergebnisse, die eine MES-Reduktion mit dualer Thrombozytenaggregationshemmung belegen, und eines möglichen klinischen Nutzens der Antikoagulation bei Patienten mit Schlaganfall, der durch eine Großgefäßerkrankung verursacht wird, kann eine weitere Untersuchung aggressiver antithrombotischer Therapien bei Patienten mit symptomatischen Karotisverschlüssen gerechtfertigt sein.25,26,29,38,39

Unsere Studie hat viele wichtige Einschränkungen. Erstens haben wir wahrscheinlich die wahre Mikroembolisationsrate bei unseren Patienten signifikant unterschätzt. TCD-Aufnahmen wurden nur 1 Stunde lang gemacht; eine längere Überwachung hätte wahrscheinlich die Erkennungsrate von MES erhöht. Unsere MES-Erkennungsrate könnte auch höher gewesen sein, wenn wir TCDs früher nach Beginn der Symptome durchgeführt hätten, da die MES-Erkennungsraten umgekehrt mit der Zeit ab Beginn der Symptome variieren.10 Darüber hinaus hatte eine Minderheit unserer Patienten, wie es bei TCD typisch ist, keine temporalen Knochenfenster und wurde nicht eingeschlossen; Oft sind diese Patienten älter und zeigen möglicherweise eher Embolien. Wir schlossen auch Patienten aus, die mit therapeutischen Antikoagulanzien behandelt wurden. Es ist möglich, dass Patienten mit dem höchsten Risiko für ein frühes ischämisches Rezidiv häufiger als andere mit Antikoagulation behandelt wurden und daher möglicherweise auch häufiger MES haben.25,33,40 Zweitens sind wir in der Verallgemeinerbarkeit unserer Ergebnisse durch unsere relativ kleine Stichprobengröße, das Single-Center-Design und unsere selektiven Ein- und Ausschlusskriterien eingeschränkt. Unsere institutionellen Praktiken können einzigartig sein. Zum Beispiel erhielten alle unsere eingeschlossenen Patienten eine aggressive Schlaganfallversorgung und mehr als die Hälfte unserer Patienten berichtete über die Verwendung von Statinen vor der Zulassung, die das Risiko eines frühen Wiederauftretens eines Schlaganfalls bei Patienten mit Karotiserkrankung signifikant senken können.41 Einige Patienten in unserer Studie wurden mit einer dualen Thrombozytenaggregationshemmertherapie behandelt, die auch die Rate der Mikroembolisation und wiederkehrende ischämische Ereignisse reduzieren kann.25 Drittens haben wir bei unseren Patienten keine Daten zur systemischen oder zerebralen Hämodynamik erfasst, die unsere Fähigkeit zur Beurteilung der relativen Wechselwirkung zwischen zerebraler Hypoperfusion und Embolisation einschränken. Dies hat uns möglicherweise daran gehindert, MES bei Probanden mit atypischen Kollateralflussmustern zu erkennen, da wir TCD nur an der mittleren Hirnarterie ipsilateral zur symptomatischen Halsschlagader durchgeführt haben.20-22 Schließlich, obwohl alle unsere Patienten akut symptomatisch waren, können wir nicht sicher sein, ob unsere Patienten einen akuten oder chronischen Karotisverschluss hatten, der unterschiedliche Ergebnisse und Mechanismen der Ischämie haben kann.5

Schlussfolgerungen

Wir fanden eine ähnlich hohe Mikroembolisationsrate bei Patienten mit kürzlich symptomatischem Karotisverschluss im Vergleich zu Patienten mit Karotisstenose. MES wurden mit ähnlicher Häufigkeit in allen Infarktmustern gefunden, einschließlich Wasserscheideninfarkten. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Embolisation eine wichtige Rolle im Mechanismus der Verletzung bei symptomatischen Großgefäßkarotiserkrankungen, einschließlich Karotisverschluss, spielt. Zukünftige Untersuchungen einer aggressiven antithrombotischen, thrombozytenaggregationshemmenden oder anderen medizinischen Therapie bei Patienten mit symptomatischem Karotisverschluss können angesichts des derzeitigen Mangels an gezielten therapeutischen Optionen für diese Hochrisikogruppe gerechtfertigt sein.

Fußnoten