Temporary transvenous Diaphragma Pacing vs. Standard of care for weaning from mechanical ventilation: Studienprotokoll für eine randomisierte Studie

Studieneinstellung

Diese prospektive, multizentrische, randomisierte, kontrollierte, offene interventionelle Studie bewertet das Absetzen von MV nach TTVDP (Behandlung) oder Standard of Care (Kontrolle). Im Behandlungsarm umfasst die Studie zusätzlich zur Standardversorgung die perkutane Einführung des LIVE®-Katheters unter Verwendung des linken Subclavia-Ansatzes in die obere Hohlvene, die Erfassung der linken und rechten Phrenikusnerven durch Stimulationselektroden und wiederholte tägliche Sitzungen der Zwerchfellstimulation durchgeführt bis zur Befreiung von MV. Im Kontrollarm umfasst die Studie nur die Standardversorgung ohne LIVE® Kathetereinführung oder irgendeine Art von Scheinbehandlung (Open-Label-Design). In der Studie werden die Patienten bis zur erfolgreichen Befreiung von MV oder für 30 Tage, je nachdem, was zuerst eintritt. Alle Studienpatienten werden 48 Stunden lang überwacht nach Extubation (oder Trennung von MV bei tracheotomierten Patienten) und Entfernung des LIVE®-Katheters. Wenn ein Studienpatient am Tag 29 oder 30 extubiert wird, verlängert das 48-Stunden-Follow-up die Studienteilnahme auf maximal 32 Tage nach der Randomisierung. Alle Studienpatienten werden bis Tag 30 auf alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAEs), Intensiv- und Krankenhauseinweisungen, Entlassungen und Mortalität überwacht.

Ungeachtet weiterer Änderungen wird diese Studie in 10 europäischen Zentren in Frankreich und Deutschland durchgeführt. Diese universitären und akademischen Einrichtungen bewerten Patienten auf verschiedenen Intensivstationen sowie in spezifischen Entwöhnungseinheiten. Alle Krankenhäuser haben erfahrene Forschungsteams eingerichtet, die in der Lage sind, Intensivpatienten vor Ort zu verwalten. Die vollständige Liste der teilnehmenden Zentren finden Sie im Anhang.

Zulassungskriterien

Vor der Randomisierung werden alle Studienteilnehmer einem Screening unterzogen, um die Eignung zu bestimmen. Die Screening-Bewertungen umfassen körperliche Untersuchung, Anamnese, Medikamentenanamnese, Vitalfunktionen, Gewicht, Elektrokardiographie (EKG), Blutuntersuchungen und arterielle Blutgasuntersuchungen.

Studienteilnehmer werden eingeschlossen, wenn sie:

• Mindestens 18 Jahre alt sind

• Und waren mindestens 7 Tage lang auf „invasivem“ MV (Patienten können entweder intubiert oder tracheotomiert werden; das Protokoll beinhaltet keine Interferenz mit lokalen Verfahren in Bezug auf die Entscheidung und den Zeitpunkt der Tracheotomie)

• Und mindestens zwei Versuche zur Beatmungsbefreiung fehlgeschlagen sind, im Folgenden als „Beatmungsbefreiungsversuche“ (VLTs) bezeichnet; Ein VLT muss das studienspezifische VLT sein (siehe nachfolgende Abschnitte); Selbstextubation oder versehentliche Extubation mit anschließender Reintubation innerhalb von 48 h gilt als fehlgeschlagenes VLT.

Patienten können nicht einbezogen werden, wenn sie:

• Sind derzeit auf extrakorporale Membranoxygenierung

• Fehlgeschlagene Entwöhnung von MV wegen aktueller Hypervolämie

• Bekannte anatomische Merkmale haben, die eine Katheterisierung der linken Vena subclavia verhindern

• Haben Sie eine Geschichte von angeborenen Herzfehlern

• Klinisch offensichtliche Herzinsuffizienz haben

• Werden derzeit mit einer neuromuskulären Blockade behandelt

• Vorbestehende neuromuskuläre Erkrankungen haben, die möglicherweise atemmuskulatur

• Pleuraergüsse haben, die auf beiden Seiten mehr als ein Drittel des Pleuraraums einnehmen

• Einen Body-Mass-Index ≥40 kg/m2 haben

• Bekannte oder vermutete Lähmung des Phrenicusnervs haben

• Haben Sie ein elektrisches Gerät (implantiert oder extern), das möglicherweise zu Wechselwirkungen mit oder Interferenzen mit dem temporären transvenösen Zwerchfellstimulationssystem neigt, einschließlich neurologischer Stimulations- / Stimulationsgeräte, Herzschrittmacher und Defibrillatoren

• Wurden diagnostiziert mit bakteriämie (Blutkulturen müssen für 48 h negativ sein, um eine Aufnahme in Betracht zu ziehen)

• Aktuelle hämodynamische Instabilität, Sepsis oder septischen Schock haben

• Sind unheilbar krank mit 6 Monaten oder weniger Lebenserwartung oder nicht zur Vollversorgung verpflichtet

• Bekannt sind oder vermutet werden, schwanger zu sein oder zu stillen

• Nehmen aktiv an einer anderen klinischen Studie teil

• Kann nicht zustimmen, teilzunehmen oder gefährdeten Bevölkerungsgruppen anzugehören.

Randomisierung

Die Patientenzuordnung zur Kontroll- oder TTVDP-Gruppe ergibt sich aus einer 1:1-Randomisierung mit variabler Blockgröße innerhalb jedes Studienzentrums unter Verwendung des Electronic Data Capture (EDC) -Systems Syncrony ™ (Version 2018.01.02, Syntactx Technologies, New York, NY, USA). Die Randomisierungsfunktion von Syncrony EDC wurde entwickelt, um eine Randomisierungstabelle zu verwenden, die von einem unabhängigen Biostatistiker mit SAS 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) gemäß den Anforderungen im Studienprotokoll. Um sicherzustellen, dass die Zuordnung verborgen bleibt, ist die nächste Randomisierung dem Studienzentrum bis zu dem Zeitpunkt unbekannt, zu dem Ein Patient eine Einverständniserklärung unterzeichnet hat, eindeutige patientenidentifizierende Informationen werden in das EDC eingegeben und die Randomisierungsschaltfläche wird vom Koordinator gedrückt.

Dies ist eine offene Studie, in der Weder Patienten noch Prüfer werden für den Behandlungsarm, das primäre Ergebnis oder das sekundäre Ergebnis verblindet sein.

Zwerchfellultraschallstudien werden durchgeführt, um Zwerchfellmuskelmerkmale als sekundäre Ergebnisse in einer Untergruppe der teilnehmenden Standorte bereitzustellen. Die Analyse wird in einem zentralen Ultraschalllabor durchgeführt, in dem Ultraschallprüfer für den Behandlungsarm geblendet werden (einzelblind).

Management von Kontrollpatienten

Patienten, die der Kontrollgruppe randomisiert wurden, erhalten keine TTVDP und werden weiterhin mit dem Standard behandelt der Pflege für Patienten, die Schwierigkeiten haben, von MV gemäß den an den Studienorten geltenden Verfahren entwöhnt zu werden. Die Patienten werden einer täglichen Entwöhnungsbereitschaftsbewertung unterzogen, der bei positivem Ergebnis eine protokollspezifische VLT folgt, die ohne Druckunterstützung und ohne positiven endexspiratorischen Druck durchgeführt wird .

Zusätzlich zu den Routinetests, die gemäß den Verfahren jedes Standorts durchgeführt werden, werden die folgenden Bewertungen durchgeführt:

• Maximaler inspiratorischer Druck (MIP) gemäß der von Marini et al. und Caruso et al. ; identische Messverfahren und Geräte werden in allen Zentren verwendet; Der MIP wird zum Zeitpunkt der Registrierung vor der Extubation und optional alle 7 Tage gemessen

• Rapid Shallow Breathing Index (RSBI), berechnet als Verhältnis von Atemfrequenz zu Atemzugvolumen in Litern , als Teil des täglichen protokollspezifischen VLT oder, wenn unmöglich, unter MV auf einen assistierten Atemmodus eingestellt

• Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) Score zum Zeitpunkt der Einschreibung und alle 72 Stunden bis zur Entfernung des TTVDP

• Zwerchfellultraschallmessungen am Tag der Randomisierung, alle 3 Tage und am Tag der und Verdickungsfraktion (TFdi) zu messen und maximale Zwerchfellexkursion (EXdi) ; Diese bildgebenden Messungen werden gemäß einem protokollspezifischen Verfahren durchgeführt, und die Mitarbeiter des designierten Studienortes haben eine Schulung erhalten und sind für die Durchführung dieser Bildgebungsstudien qualifiziert; Eine verblindete Überprüfung aller Zwerchfellultraschallbilder wird in einem Kernlabor durchgeführt.

Management der Behandlung Patienten

Teilnehmer, die der Zwerchfellstimulationsgruppe randomisiert wurden, erhalten TTVDP, werden aber ansonsten genau so behandelt wie die Patienten, die der Kontrollgruppe randomisiert wurden.

Interventionsprotokoll

Gerätebeschreibung

Das temporäre transvenöse Zwerchfellstimulationssystem (TTVDPS, Lungpacer Medical Incorporated, Burnaby, BC, Kanada) umfasst:

• Der LIVE® Katheter, steril, Größe 9.5a, Einweg-Einwegkatheter, der einem typischen Polyurethan-Zentralvenenkatheter ähnelt, ferner umfassend zwei Anordnungen von Elektroden, die auf den linken (proximalen Array) und rechten (distalen Array) Phrenikusnerv abzielen, ein einzelnes Flüssigkeitslumen und ein Primärkabel, das elektrische Leitungen enthält, die an einem elektrischen Verbinder enden

• Eine wagenmontierte Lungpacer-Steuereinheit (LCU) mit Touchscreen-Benutzeroberfläche

• Ein Zwischenkabel, das das Primärkabel und die Steuereinheit verbindet

• Ein Handheld-Controller verwendet, um geben Sie elektrische Impulse ab, wie vom Arzt an der Steuereinheit eingestellt (Abb. 2).

Die Impulse haben eine Intensität von bis zu 13,5 mA und eine Dauer von 200-300 µs; sie können mit einer Frequenz von 4 Hz für das Mapping-Verfahren (siehe nächsten Abschnitt) und 15 Hz für die Diaphragma-Stimulationstherapie selbst geliefert werden.

Diaphragma-Stimulationstherapie

In der Behandlungsgruppe wird der LIVE®-Katheter mit der Seldinger-Technik in die linke Vena subclavia eingeführt. Die korrekte Positionierung des Katheters wird gemäß dem Versorgungsstandard in jeder Einrichtung überprüft. Vor jeder Therapiesitzung wird ein Kartierungsverfahren durchgeführt, um eine ausreichende Erfassung beider Phrenikusnerven sicherzustellen und die Stimulationsschwellen zu bestimmen, bei denen sichtbare oder manuell tastbare Zwerchfellkontraktionen auftreten als Reaktion auf die elektrischen Impulse. Die Intensität wird dann auf das vom Patienten maximal tolerierte Niveau erhöht. Die Therapiesitzungen bestehen aus 4 Sätzen von 10 Stimulationen, die manuell von einem geschulten Teammitglied verabreicht werden. Die Stimulationssätze werden nach Bedarf durch eine kurze Ruhezeit getrennt. Drei Therapiesitzungen (insgesamt 120 Stimulationen) werden täglich durchgeführt (morgens, nachmittags und abends, mit nicht weniger als 3 h zwischen den Sitzungen).

Absetzen der Therapie

Die Diaphragma-Stimulationstherapiesitzungen werden abgebrochen, wenn der Arzt feststellt, dass der Patient die protokollspezifische VLT erfolgreich bestanden hat und vom Beatmungsgerät getrennt werden kann. Wenn die Therapie vor Abschluss der 30-tägigen Studie abgebrochen wird, wird der LIVE®-Katheter erst entfernt, wenn der Patient das Entwöhnungserfolgskriterium erfüllt hat (48 h vom Beatmungsgerät).

Ergebnisse

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ist die Zeit bis zur erfolgreichen Extubation ohne Reintubation innerhalb von 48 h. Bei tracheotomierten Patienten ist der primäre Wirksamkeitsendpunkt die Zeit bis zur erfolgreichen 24-stündigen Trennung vom Beatmungsgerät ohne Wiederverbindung innerhalb der folgenden 48 h.

Die primäre statistische Analyse modelliert die Zeit bis zum Ereignis von Interesse, d. H. Erfolgreiche Entwöhnung bei Vorliegen konkurrierender Ereignisse, zu denen oder Entzug der Lebenserhaltung. Der Endpunkt wird in einem konkurrierenden Risikoüberlebensmodell bewertet. Darüber hinaus Entzug der Lebenserhaltung und Beendigung der Entwöhnung auf der Intensivstation mit Entlassung von der Intensivstation in eine spezialisierte Entwöhnungseinrichtung bis Tag 30 wird gemeldet.

Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte sind:

• Zeit bis zum ersten erfolgreichen VLT nach Randomisierung

• Unterschied in den MIP-Änderungen zwischen den Studiengruppen von der Randomisierung bis zur erfolgreichen Entwöhnung oder am Tag 30, je nachdem, was zuerst eintritt

• Unterschied in den Veränderungen der Zwerchfelldicke (zentralisierte verblindete Ultraschalluntersuchung) zwischen Studiengruppen von der Randomisierung bis zur erfolgreichen Entwöhnung oder am Tag 30, je nachdem, was zuerst eintritt

• Unterschied in den Veränderungen der Zwerchfellverdickungsfraktion (zentralisierte verblindete Ultraschalluntersuchung) zwischen Studiengruppen von randomisierung zum erfolgreichen Absetzen oder am Tag 30, je nachdem, was zuerst eintritt

• Tägliche Messung des RSBI.

Die Sicherheitsendpunkte umfassen die Charakterisierung des unerwünschten Ereignisprofils und den Vergleich der Art und Häufigkeit unerwünschter Ereignisse bei Patienten, die randomisiert wurden TTVDP vs. Kontrolle (Standardbehandlung) Behandlung. Diese Sicherheitsbewertung und der Studienrisikomanagementplan sind im Studienprotokoll ausführlich beschrieben.

Es sind zusätzliche Beobachtungsdaten zu beachten Punkte werden gesammelt, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Zeit bis zur Extubation, Zeit bis zur Reintubation, Zeit bis zur Entlassung auf die Intensivstation, Zeit bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus und 30-Tage-Mortalität nach Randomisierung.

Rekrutierungskapazität und Zustimmung

Wir haben eine Stichprobengröße von 88 Patienten berechnet, die 1:1 randomisiert wurden, wobei in jeder Gruppe 44 Patienten erwartet wurden (siehe unten), die über 14 Monate aufgenommen werden sollen. Bevor studienbezogene Aktivitäten beginnen, Jeder Patient (oder der gesetzlich bevollmächtigte Vertreter des Patienten) wird von einem Prüfer über die Studie informiert und gefragt, ob er daran interessiert ist an dieser Studie teilnehmen. Wenn sie zustimmen, werden sie gebeten, das Einwilligungsformular zu unterzeichnen. Die Teilnahme ist freiwillig und beeinträchtigt die Standardbehandlung in keiner Weise. Studienpatienten können ihre Teilnahme an der Studie jederzeit beenden.

Populationsgröße

Die Stichprobengröße, die erforderlich ist, um einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der Behandlung aufzuzeigen, hängt vom Anteil der Patienten ab, die erfolgreich entwöhnt wurden, und vom Anteil, der vor der erfolgreichen Entwöhnung am Tag 30 einem konkurrierenden Risiko erlag (siehe vorherigen Abschnitt „Ergebnisse“). Da TTVDP eine neuartige, einzigartige Therapie sowohl im Allgemeinen als auch in der Population von Patienten mit schwieriger Entwöhnung von MV ist, lagen keine Schätzungen der Effektgröße oder der konkurrierenden Ereignisse vor. Folglich wurde eine Stichprobe von Patienten verwendet, um die Einschreibung und Randomisierung von bis zu 88 Studienpatienten (44 pro Arm) zu ermöglichen.

Unter Verwendung eines konkurrierenden Risikomodells mit einem Log-Rank-Test (PASS 14, NCSS Statistical Software, LLC, Kaysville, UT, USA) gibt diese Populationsgröße der Studie eine 70% ige Leistung, um einen statistisch signifikanten Unterschied im Falle eines dramatisch großen Behandlungseffekts zu finden (d. H. Ungefähr 50% der entwöhnten Patienten, wobei 34% eines der konkurrierenden Risiken in der Kontrollgruppe hatten, vs. 80% entwöhnt, wobei 11% eines der konkurrierenden Risiken in der TTVDP-Gruppe erfahren).

Infolgedessen wird erwartet, dass die Gesamtheit der Evidenz eher auf einen Trend zugunsten von TTVDP hinweist (mit einem unerwünschten Ereignisprofil, das sich zwischen den Gruppen nicht signifikant unterscheidet) als auf eine definitive Überlegenheit.

Zu beachten ist, dass die in diesem Manuskript beschriebene Revision F des Protokolls geändert wird, um einer höheren als erwarteten Anzahl von Entnahmen aufgrund der Unfähigkeit, den Führungsdraht einzuführen, Rechnung zu tragen: die Zielpopulation wird von 88 auf 110 erhöht, wobei die Standorte zwei Roll-In-Fächer für Schulungszwecke aufnehmen können. Dementsprechend wird die Anzahl der teilnehmenden Zentren von 14 auf 22 erhöht.

Datenverarbeitung

Verfahren

Die RESCUE 2-Studie entspricht der Erklärung von Helsinki und wird nach den Grundsätzen der Guten klinischen Praxis durchgeführt. Standardisierte Verfahren und spezifische Schulungen sind erforderlich, da die Ermittler die Teilnehmer auswählen, eine Einverständniserklärung einholen und protokollspezifische Aktionen und Messungen durchführen, einschließlich beispielsweise VLTs, MIP-Messungen, Zwerchfellultraschallbildgebung, Meldung unerwünschter Ereignisse, Datenaufzeichnung und statistische Analysen.

Datenmanagement

Die Datenverwaltung wird einer dedizierten Auftragsforschungsorganisation (CRO) zugewiesen, nämlich Syntactx Ltd., Brüssel, Belgien. Die webbasierte EDC-Datenbank Syncrony™ von Syntactx Technologies (New York, NY, USA) wird zur Aufzeichnung und Verwaltung von Studiendaten und zur Bereitstellung eines Audit-Trails verwendet. Das elektronische klinische Datensystem wurde vor der ersten Verwendung gemäß den Standardarbeitsanweisungen der CRO validiert. In Zusammenarbeit mit dem Sponsor und dem CRO wurden Richtlinien zur Vervollständigung des elektronischen Fallberichtsformulars (eCRF) und Anweisungen zur elektronischen Dateneingabe entwickelt. Die EDC-Daten können zur statistischen Analyse in verschiedene Dateiformate exportiert werden. Patientendaten sind vollständig anonymisiert, und alle Studiennummern zur Identifizierung von Studienpatienten werden separat und sicher mit eingeschränktem Zugriff der Forscher und Monitore gespeichert. Alle Datenabfragen werden gelöst, bevor die Datenbank am Ende der Studie für die Analyse gesperrt wird.

Sicherheit

Umfangreiche präklinische Tests des LIVE® Kathetersystems wurden in Übereinstimmung mit harmonisierten Normen und internationalen Medizinprodukterichtlinien durchgeführt. Vor Tests am Menschen stellten Labor- und Tierversuche sicher, dass das Produkt die Mindestanforderungen an das Design für verschiedene Maßnahmen erfüllte, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Systemintegrität, Biokompatibilität, Sterilität und Verpackungs- / Lagerungsintegrität. Diese RESCUE 2-Studie wird das Risiko-Nutzen-Verhältnis optimieren, indem (1) Patienten mit Erkrankungen ausgeschlossen werden, von denen angenommen wird, dass sie die Verfahrensrisiken erhöhen oder die Wahrscheinlichkeit einer Wirksamkeit verringern; (2) Auswahl erfahrener Ermittler und erfahrener klinischer Forschungsteams; (3) schulung der Ermittler zu den Protokollimplementierungsmethoden; und (4) Einsatz erfahrener Mediziner zur kontinuierlichen Überwachung von Studienpatienten während der Katheterplatzierung Verfahren und während Therapiesitzungen.

Der Principal Investigator in jedem teilnehmenden Zentrum ist verantwortlich für die Überwachung der rechtzeitigen und angemessenen Berichterstattung über unerwünschte Ereignisse, unerwünschte Wirkungen und Mängel des Geräts gemäß den entsprechenden Definitionen im Studienprotokoll. Die Ermittler werden dem Studiensponsor SAEs und schwerwiegende Nebenwirkungen innerhalb von 24 Stunden nach ihrer ersten Kenntnis des Ereignisses melden. Jedes gemeldete unerwünschte Ereignis wird wie erwartet qualifiziert (eine Liste der erwarteten Ereignisse existiert im Studienprotokoll) oder unerwartet. Das Ereignis wird vom Prüfer auf seine Beziehung zum Gerät oder Verfahren bewertet (nicht verwandt, unbekannt, möglich, wahrscheinlich, definitiv) und für seine Schwere. Unerwünschte Ereignisse werden so schnell wie möglich im eCRF gemeldet. Im Todesfall wird die Beziehung des Todes zum Medizinprodukt und / oder zur Studie so genau wie möglich dokumentiert. Die Studie wird von einem Clinical Events Committee sowie einem Data and Safety Monitoring Board überwacht.

Der Studiensponsor meldet SAEs, schwerwiegende nachteilige Produktauswirkungen und Produktmängel, die zu einer SAE geführt haben könnten, den zuständigen nationalen Behörden jedes Landes, in dem die Studie stattfindet.

Statistische Analyse

Nachdem die Datenbank geprüft und gesperrt wurde, wird die statistische Analyse von einem Statistiker durchgeführt unabhängig vom Sponsor und der CRO. Der im Studienprotokoll beschriebene statistische Plan enthält Details zum Umgang mit fehlenden Daten, zur Bewertung der Vergleichbarkeit randomisierter Gruppen und zur Bewertung der in den verschiedenen Zentren gesammelten gepoolten Daten.

Die Daten aus der Studie werden nur einmal am Ende der Studie analysiert, und keine formalen statistischen Stoppregeln erlauben die vorzeitige Beendigung dieser Studie.

Die Analysegruppen umfassen die (1) Intent-to-Treat (ITT) -Population, definiert als alle Patienten, die mit einer durch die Randomisierung definierten Studiengruppe randomisiert wurden; (2) modifizierte Intent-to-Treat (mITT) -Population, definiert als die vollständige Kontrollgruppe und eine Teilmenge der ITT-Therapiegruppe mit erfolgreicher Kanülierung der linken Vena subclavia; und (3) per Protocol (PP) -Population, d. H. Eine Teilmenge der mITT-Population, definiert als diejenigen Patienten, die mindestens 75 % der Protokoll-erforderlichen Anregungen in mindestens einem phrenic Nerv. Die Einseitigkeit der Stimulation des Nervus phrenicus kann sich von links nach rechts ändern oder in beiden Nervus phrenicus auftreten.

Deskriptive Statistiken für kontinuierliche Variablen umfassen die Anzahl der Beobachtungen, den Mittelwert, die Standardabweichung, das Minimum, den Median und das Maximum. Deskriptive Statistiken für kategoriale Variablen enthalten die Anzahl und den Prozentsatz in jeder Kategorie aus der Gesamtzahl der beobachteten Antworten. Die p-Werte werden als statistisch signifikant angesehen, wenn der beidseitige p-Wert ≤ 0,05 ist, sofern nicht anders angegeben. Wenn sich herausstellt, dass das arithmetische Mittel kein geeignetes Maß für die zentrale Tendenz ist, werden alternative Statistiken in Betracht gezogen (z. B. Median, Interquartilbereich). Wenn die Verteilung einer Variablen die Verwendung parametrischer Statistiken nicht unterstützt, können nichtparametrische Ansätze oder Datentransformationen implementiert werden. Wenn Datentransformationen verwendet werden, werden sie im endgültigen klinischen Studienbericht angegeben.

In Bezug auf den primären Wirksamkeitsendpunkt (Zeit bis zur erfolgreichen Extubation ohne Reintubation in den nächsten 48 h) besagt die Nullhypothese, dass die kumulative Inzidenz bis zum 30. Die primäre statistische Analyse wird an der mITT-Population durchgeführt und modelliert die Zeit bis zum Ereignis von Interesse bei konkurrierenden Ereignissen, zu denen Tod und Entzug der Lebenserhaltung gehören. Darüber hinaus Beendigung der Entwöhnung auf der Intensivstation mit Entlassung von der Intensivstation in eine spezialisierte Entwöhnungseinrichtung wird bewertet. Patienten, die bis zum Ende ihrer Studie keinen der Endpunkte erreichen Follow-up wird zum Zeitpunkt des Abbruchs oder Abschlusses der Studie zensiert. Das primäre statistische Modell verwendet die kumulative Inzidenzfunktion. Das Ereignis von Interesse, erfolgreiche Entwöhnung, wird zwischen randomisierten Gruppen mit Gray’s Test verglichen. Die Wahrscheinlichkeiten werden für eine erfolgreiche Entwöhnung und jedes konkurrierende Ereignis für die Dauer der Studie zusammengefasst. Die 95% -Konfidenzintervalle werden für die Wahrscheinlichkeiten nach 30 Tagen bereitgestellt. Darüber hinaus werden deskriptive Statistiken von randomisiert erstellt Gruppe für die Zeit bis zum erfolgreichen Absetzen in Tagen.

Alle ITT-Patienten werden in die primäre Sicherheitsendpunktanalyse einbezogen. Der genaue Test von Fisher wird verwendet, um die Anzahl der Patienten mit einem Ereignis oder in einer Kategorie von Ereignissen aus der Gesamtzahl der Patienten zu vergleichen randomisiert zwischen Gruppen als Instrument zum Verständnis des mit TTVDP verbundenen unerwünschten Ereignisprofils im Vergleich zur Kontrolle.

Überwachung, Auditierung und Strategie zur Verbesserung der Einhaltung des Protokolls

Unerwünschte Ereignisse werden von einem medizinischen Monitor überprüft, um festzustellen, ob das unerwünschte Ereignis schwerwiegend ist, und um die unerwarteten SAEs zu identifizieren. SAEs werden ferner von einem unabhängigen Ausschuss für klinische Ereignisse in Bezug auf die Beziehung zum Gerät oder Verfahren beurteilt. Darüber hinaus überprüft ein Daten- und Sicherheitsüberwachungsausschuss die Studiendaten regelmäßig und kann aus Sicherheitsgründen einen vorzeitigen Abbruch der Studie empfehlen. Zu Beginn der Studie wurde ein Routineaudit des CRO durchgeführt, und ein zweites wird vor dem Abschluss durchgeführt.

Die Datenverwaltung, -überwachung und -prüfung erfolgt durch einen unabhängigen CRO. Die eCRFs werden von einem vom CRO ernannten klinischen Monitor überprüft, der die Akzeptanz in Bezug auf Daten bestimmt Integrität, Vollständigkeit und Genauigkeit. Es werden Abfragen zu Auslassungen, Gründen für fehlende Daten, Korrekturen und Klarstellungen generiert. Die Monitore führen eine Überprüfung der Quelldaten und eine Überprüfung der informierten Einwilligungsprozesse und Studienverfahren durch. Zusätzlich zur CRO kann der Studiensponsor angekündigte oder unangekündigte Überwachungsbesuche oder Audits der Prüfstandorte durchführen.

Vertreter des Sponsors sind für die laufende Unterstützung vor Ort verantwortlich, die eine Umschulung beinhaltet, falls sich ein Muster in Bezug auf die Einhaltung des Protokolls ergibt. Investigator Meetings finden einmal im Jahr statt, und Routine-Newsletter werden den Ermittlungsstellen zur Verfügung gestellt. Den Standorten wurden Mini-Pocket-Protokolle sowie Schulungsinstrumente zu gängigen Verfahren zur Verfügung gestellt. Sponsorvertreter führen auch Überprüfungen von Patientenfällen mit den Ermittlern vor Ort durch, um Bedenken auszuräumen. Durch den Überwachungsprozess wird der Sponsor über etwaige Protokollabweichungen informiert und wertet den Grund für die Abweichung aus und entscheidet, ob eine Änderung des Protokolls erforderlich ist oder ob Korrekturmaßnahmen erforderlich sind, um ein erneutes Auftreten dieser Abweichungen zu verhindern. Die Umschulung wird vom Sponsor durchgeführt, wenn dies gerechtfertigt ist, da sich die Vertreter des Sponsors mit jeder Untersuchungsstelle befassen.

Ethik, Änderungen und Verbreitung

Die RESCUE 2-Studie wurde von den zuständigen institutionellen Stellen in den beiden teilnehmenden Ländern ethisch genehmigt. In Frankreich wurde vom Comité de Protection des Personnes Sud-Est VI, Clermont-Ferrand, Frankreich (Entscheidungsnummer vom 9. November 2017) und von der zuständigen Behörde (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé) am 3. Juni 2017 eine für alle Untersuchungsgebiete relevante globale Zulassung erteilt. In Deutschland wurde die Studie von der Zentralen Ethikkommission der RWTH Aachen (14.August 2017), die für jedes teilnehmende Zentrum relevant ist, und der zuständigen Behörde (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)) am 1. September 2017 genehmigt .

Die RESCUE 2-Studie ist öffentlich bei der ClinicalTrials.gov datenbank (NCT03096639) und der Europäischen Datenbank für Medizinprodukte (Eudamed)-17-06-020004).

Nach der Datenüberprüfung, der Auflösung aller Abfragen und der Vervollständigung des Datenbank-Audit-Trails gemäß dem Protokolldatenverwaltungsplan wird die Datenbank gesperrt und die vorgeplante statistische Analyse durchgeführt. Die Ergebnisse werden auf nationalen und internationalen Konferenzen vorgestellt und in Fachzeitschriften eingereicht. Nachveröffentlichte Pressemitteilungen sind möglich.

Teilstudien

Teilnehmende Zentren dürfen Teilstudien durchführen, sofern (1) keine Störung des Primärprotokolls auftritt; (2) die Genehmigung durch den lokalen institutionellen Prüfungsausschuss wird eingeholt; und (3) Der Lenkungsausschuss und der Sponsor akzeptieren den Vorschlag gemäß seiner Originalität, Durchführbarkeit und Bedeutung. Derzeit werden Teilstudien mit elektrischer Impedanztomographie, magnetischer Stimulation des Nervus phrenicus, Mechanik und Variablen des Atmungssystems sowie transpulmonale Druckmessungen werden evaluiert. Die Veröffentlichung von Teilstudien in jeglicher Form erfolgt erst, wenn die Ergebnisse der Primärstudie veröffentlicht wurden.