Translationale Forschung

6.1 Einleitung

Die genaue Definition von translationaler Forschung ist noch umstritten. Wenn wir 10 Forscher bitten würden, das Konzept zu definieren, würden wir wahrscheinlich 10 verschiedene Definitionen erhalten. Ein Beitrag mit dem Titel „The Meaning of Translational Research and Why It Matters“ von S.H. Woolf definiert translationale Forschung im Bereich der medizinischen Wissenschaften als das „Bench to Bedside“ -Unternehmen, das Wissen aus den Grundlagenwissenschaften nutzt, um neue Medikamente, Geräte und Behandlungsmöglichkeiten für Patienten herzustellen . Als relativ neue Forschungsdisziplin umfasst die translationale Forschung sowohl Aspekte der Grundlagenforschung als auch der klinischen Forschung und erfordert Fähigkeiten und Ressourcen, die in einem Grundlagenlabor oder einer klinischen Umgebung nicht ohne weiteres verfügbar sind. Aus diesen Gründen ist die translationale Forschung in spezialisierten akademischen Abteilungen oder in dedizierten Forschungszentren effektiver. Translationale Forschung umfasst zwei Bereiche der Translation. Einer ist der Prozess der Anwendung von Entdeckungen, die während der Forschung im Labor und in präklinischen Studien generiert wurden, auf die Entwicklung von Studien und Studien am Menschen. Der zweite Bereich betrifft die Forschung, die darauf abzielt, die Annahme bewährter Verfahren für die öffentliche Gesundheit zu verbessern. Die translationale Forschung ist durch Phasen (T1 bis T4) gekennzeichnet: T1, Übersetzung in den Menschen; T2, Übersetzung in den Patienten; T3, Übersetzung in die Praxis; T4, Übersetzung in die Gesundheit der Bevölkerung.

Grundlagenforschung ist im Gegensatz zur translationalen Forschung die systematische Untersuchung, die auf eine bessere Kenntnis der grundlegenden Aspekte von Phänomenen abzielt und über die praktischen Implikationen hinausgeht. Sein Ziel ist es, unser Verständnis der Natur und ihrer Gesetze zu verbessern. Kritiker der translationalen Forschung verweisen auf Beispiele wichtiger medizinischer Heilmittel, die als zufällige Entdeckungen im Mainstream der Grundlagenforschung entstanden sind, wie Penicillin und Benzodiazepine. Daher steht die Grundlagenforschung an erster Stelle, um unser Verständnis grundlegender biologischer Fakten (z., die Funktion und Struktur der DNA), die den Grundstein für die Entwicklung der angewandten medizinischen Forschung legen, die zur Entdeckung neuer Heilmittel führen kann oder nicht. Beispiele für gescheiterte translationale Forschung in der Pharmaindustrie sind das Versagen von Anti-Aß-Therapeutika bei Alzheimer. Andere Probleme haben sich aus der weit verbreiteten Irreproduzierbarkeit ergeben, die in der translationalen Forschungsliteratur vermutet wird .

Auch unter Berücksichtigung dieser Vorbehalte ist die Bedeutung der translationalen Medizin in der Krebstherapie real und ihr Erfolg bei der Entwicklung einer gezielten Therapie für bestimmte Tumorarten unbestreitbar. Bei mendelschen Erkrankungen wurde dieser Ansatz erstmals bei Phenylketonurie (PKU) angewendet, einem autosomal rezessiven angeborenen Metabolismusfehler aufgrund eines Phenylalaninhydroxylase (PAH) -Mangels, der Hyperphenylalaninämie und ihre klinischen Folgen verursacht. Die derzeitige primäre Behandlung von PKU ist die Einschränkung der Proteinaufnahme über die Nahrung, die langfristig mit einer schlechten Compliance und anderen Gesundheitsproblemen aufgrund von Mangelernährung verbunden sein kann. Die einzige alternative Therapie, die derzeit bei rund 30% der PKU-Patienten zugelassen und wirksam ist, ist die Supplementierung von Tetrahydrobiopterin (BH4), dem Cofaktor von PAH. Es besteht noch Bedarf, die tatsächliche Toleranz gegenüber Phenylalanin bei PKU-Patienten zu bewerten, um die Lebensqualität zu verbessern, den Ernährungszustand zu verbessern, unnötig eingeschränkte Diäten zu vermeiden und die Auswirkungen neuer Therapien zu interpretieren (für eine Überprüfung siehe Ref. ). Aber niemand kann leugnen, dass die Geschichte der PKU-Behandlung eine Erfolgsgeschichte ist.

Um dieses Szenario zu komplizieren, muss man auch die Komplexität der Genexpressionsmechanismen berücksichtigen, die weitgehend durch epigenetische Modifikationen realisiert werden. Obwohl die einzigartige Sequenz der vier Nukleotide des genetischen Codes die Blaupause ist, die eine Person von einer anderen unterscheidet, können die epigenetischen Informationen als löschbare Annotationen angesehen werden, die zwischen die Zeilen der DNA-Sequenz gezeichnet werden und es ermöglichen, einen Zelltyp während verschiedener Stadien der Embryogenese und Differenzierung von einem anderen zu unterscheiden. Der erste Artikel, der die Rolle der epigenetischen Disregulation (d. H. aberrante DNA-Methylierung) im Verlauf der Tumorentwicklung und -progression aufzeigt, wurde vor mehr als 30 Jahren veröffentlicht . Während die Rolle der Epigenetik bei Krebs mittlerweile gut etabliert ist und zu neuartigen therapeutischen Strategien führt, die auf epigenetische Veränderungen abzielen, ist ihre Beteiligung an geistiger Behinderung (ID) mit einigen bemerkenswerten Ausnahmen weniger genau definiert. Ein Beispiel ist das Rett-Syndrom (RTT), bei dem eine Störung des MECP2-Proteins eine schwere neurologische Störung mit autistischen Merkmalen verursacht. Es wurde kürzlich gezeigt, dass MECP2 die Genexpression unterdrückt, indem es an methylierte CA-Stellen innerhalb langer Gene bindet, und dass in Neuronen, denen MECP2 fehlt, die Verringerung der Expression langer Gene RTT-assoziierte zelluläre Defizite abschwächt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Mutationen in MECP2 neurologische Funktionsstörungen verursachen können, indem sie spezifisch die lange Genexpression im Gehirn stören .

Bis heute werden in Pubmed 14.719 Publikationen, davon 4.867 Reviews, für die Suche „Epigenetik“ zitiert, während nur 119, davon 58 Reviews, für die Suche „Epigenetik und geistige Behinderung“ zitiert werden.“ Keiner dieser letzteren Artikel ist älter als 10 Jahre, was zeigt, dass das Interesse an der Rolle der Epigenetik bei der Pathogenese von ID noch in den Kinderschuhen steckt, aber auch dank der Einführung neuer Hochdurchsatztechnologien zunimmt (NGS, etc.), von denen einige speziell für die Untersuchung epigenetischer Veränderungen bestimmt sind (Methylom, ChIP-on-Chip usw.). Bei einem signifikanten Prozentsatz der Patienten mit angeborenen Krankheiten wurde keine ursächliche DNA-Mutation gefunden, was darauf hindeutet, dass noch andere Mechanismen eine wichtige Rolle in ihrer Ätiologie spielen könnten. Veränderungen des „nativen“ epigenetischen Abdrucks stellen wahrscheinlich einen solchen Mechanismus dar. Es wurde bereits gezeigt, dass die Epigenetik, dh erbliche Veränderungen, die der Nukleotidsequenz überlagert sind, eine Schlüsselrolle bei der Embryonalentwicklung, der X-Inaktivierung und der Zelldifferenzierung bei Säugetieren spielen. Es gibt zum Beispiel wachsende Beweise für einen Beitrag der Epigenetik zur Gedächtnisbildung und Kognition , was auf eine Rolle bei der Ätiologie geistiger Beeinträchtigungen hindeutet. Eine Störung des epigenetischen Profils aufgrund direkter Veränderungen an bestimmten genomischen Regionen oder ein Versagen der epigenetischen Maschinerie aufgrund einer Fehlfunktion einer ihrer Komponenten wurde bei kognitiven Störungen bei einer Reihe von neurologischen Erkrankungen nachgewiesen . Es ist daher verlockend zu spekulieren, dass das kognitive Defizit bei einem signifikanten Prozentsatz der Patienten mit ungeklärter ID auf epigenetische Modifikationen zurückzuführen ist. Darüber hinaus handelt es sich bei einer Reihe von Störungen der epigenetischen Maschinerie um mendelsche Störungen, bei denen die verschiedenen Komponenten der epigenetischen Maschinerie (Schreiber, Radierer, Leser und Remodeler) gestört sind und daher weit verbreitete epigenetische Konsequenzen nachgelagert zu erwarten sind . In diesen Fällen scheint neurologische Dysfunktion und insbesondere ID ein häufiger Phänotyp zu sein, in Verbindung mit anderen für jede Störung typischen Merkmalen. Die Spezifität einiger dieser Merkmale wirft die Frage auf, ob bestimmte Zelltypen besonders empfindlich auf den Verlust der epigenetischen Regulation reagieren. Die meisten dieser Störungen zeigen eine Dosisempfindlichkeit, da der Verlust eines einzelnen Allels ausreichend zu sein scheint, um die beobachteten Phänotypen zu verursachen. Obwohl die pathogene Sequenz in den meisten Fällen unbekannt ist, gibt es mehrere Beispiele, bei denen die gestörte Expression nachgeschalteter Zielgene einen wesentlichen Teil des Phänotyps ausmacht. Interessanterweise deutet bei zwei dieser Störungen, dem Rubinstein–Taybi-Syndrom und dem Kabuki-Syndrom, die postnatale Freisetzung von Markern der neurologischen Dysfunktion durch Histon-Deacetylase-Hemmer darauf hin, dass die intellektuelle Beeinträchtigung in einigen Fällen behandelbar sein kann .

Wir werden unsere Aufmerksamkeit auf das Fragile-X-Syndrom als paradigmatische Erkrankung richten, bei der epigenetische Mechanismen das Gen-Silencing induzieren und bei der detaillierte Kenntnisse dieser Mechanismen zur Entdeckung molekularer Ziele für neue spezifische Medikamente führen können.