Triglyceride und HDL-Cholesterin
AKTUELLE THERAPIEN ZUR SENKUNG DER TG UND ERHÖHUNG DES HDL-Cholesterinspiegels
Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor-α-Agonisten
Fibrate gehören zu den ältesten Wirkstoffen zur Behandlung von Patienten mit Lipidstörungen, aber selbst nach mehr als 5 Jahrzehnten der Anwendung ist ihre Rolle bei der Vorbeugung von CAD immer noch umstritten.
Die Aktivierung des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR) -α hat zahlreiche Wirkungen, die zu einer Verbesserung der Dyslipidämie führen. Dazu gehören die Induktion von Enzymen, die die Fettsäureoxidation vermitteln, die Stimulation des Lipidimports in die Zelle, teilweise durch Induktion der Lipoproteinlipase, und die Unterdrückung von apoC-III, das die Clearance von TG-haltigen Lipoproteinen stört. Das Ergebnis ist eine Verringerung der TG-Spiegel, eine Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels und eine Verringerung der kleinen dichten LDL-Spiegel. Diese Veränderungen wirken sich günstig auf die Endothelfunktion und die Blutparameter aus. Fibrate erhöhen auch den Adiponektin-Spiegel und können das Auftreten von Diabetes bei Patienten mit eingeschränkter Nüchternglukose verringern oder verzögern.
Daten zur Wirkung von Fibraten auf Entzündungsmarker, Zelladhäsion und Oxidation sind jedoch umstritten: in einer Studie reduzierte Fenofibrat die Plasmaspiegel von C-reaktivem Protein, löslichem interzellulärem Adhäsionsmolekül-1 (sICAM) -1, vaskulärem Zelladhäsionsmolekül-1 (sVCAM-1), Matrixmetalloproteinase-9 (MMP-9), sekretorischer Phospholipase nicht A2 (sPLA2) und oxidiertem LDL (22), während in anderen Studien die PPAR-α-Aktivierung die Spiegel von Endothelin-1, Gewebefaktor und VCAM-1 (23) und die Zytokinfreisetzung verringerte (24).
In der Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS) war die Fenofibrattherapie mit einem geringeren angiographischen Fortschreiten atherosklerotischer Läsionen bei Diabetikern ohne bekannte Koronarerkrankung assoziiert. Dieser Effekt schien zumindest teilweise durch Änderungen der LDL-Partikelgröße vermittelt zu werden (25).
In der Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT) führte die Behandlung mit Gemfibrozil bei Männern mit KHK, einem HDL-Cholesterinspiegel von ≤40 mg / dl (Mittelwert 32 mg / dl) und einem TG-Spiegel von ≤300 mg / dl (Mittelwert 160 mg / dl) zu einer Verringerung des relativen Risikos für einen nicht tödlichen Myokardinfarkt oder Tod durch koronare Ursachen um 22%. Das Risiko war bei Patienten mit Diabetes oder einem hohen Nüchternplasmainsulinspiegel um 34% reduziert (26).
Post-hoc-Analysen aus anderen Studien haben die Wirksamkeit von Fibraten bei der Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit Diabetes oder metabolischer Dyslipidämie gezeigt. In der Helsinki Heart Study führte die Behandlung mit Gemfibrozil zu einer um 71% geringeren Inzidenz von KHK-Ereignissen in der Untergruppe der KHK-freien Patienten zu Studienbeginn mit einem LDL-Cholesterin / HDL-Cholesterin-Verhältnis über 5 und einem TG-Spiegel >200 mg / dl (27). In der Bezafibrat-Infarktpräventionsstudie (BIP) war Bezafibrat, obwohl es keinen Einfluss auf die Gesamtmortalität und die kardiale Mortalität in der gesamten Studienpopulation hatte, mit einer relativen Verringerung des Myokardinfarktrisikos um 31% bei Patienten mit metabolischem Syndrom verbunden (28).
Die größte Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit von Fibraten bei der Prävention von Morbidität und Mortalität war die Fenofibrat Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) trial (29). In dieser Studie konnte Fenofibrat das Risiko des primären Endpunkts koronarer Ereignisse nicht signifikant reduzieren. Mögliche Erklärungen für diesen Befund sind eine höher als erwartete Rate von Patienten, die Statine erhalten, ein niedriger als erwarteter Anstieg des HDL-Cholesterinspiegels und ungünstige Nicht-Lipid-Effekte, einschließlich Erhöhungen der Homocystein-, Kreatinin- und Hämoglobin-A1C-Spiegel (29). Die Wirkung von Fenofibrat auf Lipoproteinpartikel-Unterklassen schien ebenfalls etwas ungünstig zu sein: Während die LDL-Partikelgröße zunahm, wurde HDL2 verringert und kleines dichtes HDL3 erhöht, ohne Auswirkung auf die ApoA-I-Spiegel.
Die Bemühungen, wirksamere und selektivere PPAR-α-Agonisten zu entwickeln, stießen auf Sicherheitsbedenken, einschließlich eines Anstiegs des LDL-Cholesterins und des Kreatininspiegels.
Da praktisch alle Diabetiker Statine erhalten sollten und die Wirkungen von Statinen und Fibraten komplementär sein können, ist die Kombination von Statinen und Fibraten von großem Interesse. Klinische Studien mit Fibrat-Statin-Kombinationen haben im Vergleich zur Statin-Monotherapie eine überlegene lipidmodifizierende Wirksamkeit bei der Senkung des TG-, VLDL-Cholesterin-, Nicht-HDL-Cholesterin- und LDL-Cholesterinspiegels sowie bei der Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels gezeigt. Eine größere Wirkung bei der Verringerung kleiner dichter LDL-Spiegel sowie Entzündungsmarker (C-reaktives Protein und Lipoprotein–assoziierte Phospholipase A2) (30) wurde ebenfalls gefunden. Obwohl Sicherheitsbedenken bestehen, wurden in der Feldstudie bei etwa 1.000 Patienten, die Fenofibrat plus Statin erhielten, keine Fälle von Rhabdomyolyse berichtet (29). Der lipidsenkende Arm der ACCORD-Studie (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) mit etwa 5.500 Patienten mit Typ-2-Diabetes vergleicht die Wirkung von Simvastatin plus Fenofibrat mit Simvastatin allein auf kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität (30). Daten von ACCORD werden für 2009 erwartet.
Niacin
Niacin-Monotherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen wurde in den späten 1970er und 1980er Jahren klinisch eingesetzt, aber lipidsenkende Behandlungen verlagerten sich weitgehend auf Statine. Jüngste Misserfolge bei der Entwicklung von HDL–Cholesterin-erhöhenden Medikamenten haben das Interesse an diesem Medikament neu entfacht. Hochdosiertes Niacin (1-3 g) verringert VLDL, erhöht HDL und hat eine bescheidene Wirkung auf LDL. Unter den lipidmodifizierenden Wirkstoffen ist Niacin das derzeit wirksamste Mittel zur Erhöhung des HDL-Cholesterins und das einzige, das die Lipoprotein (a) -Konzentrationen senkt.
Ein Großteil der VLDL-Produktion wird durch die Versorgung der Leber mit Fettsäuren gesteuert. Es wird angenommen, dass Niacin die zirkulierenden Fettsäuren verringert, indem es die Freisetzung von Fettsäuren im Fettgewebe hemmt, die durch hormonsensitive Lipase vermittelt werden. Der zugrunde liegende Mechanismus ist unbekannt, aber neuere Daten deuten darauf hin, dass ein Orphan–G-Protein-gekoppelter Rezeptor der Nikotinsäurerezeptor sein und die antilipolytischen Wirkungen dieses Vitamins vermitteln kann.
Im Koronarmedikamentprojekt reduzierte Niacin die Mortalität bei Überlebenden eines Myokardinfarkts, obwohl die Mortalitätsraten entgegen der relativ schnellen Wirkung von Statinen in den ersten 68 Monaten der Nachbeobachtung nahezu identisch waren und erst im Monat 72 auseinander gingen (31). In der HDL-Atherosclerosis Treatment Study (HATS) war die Kombination von Niacin und Simvastatin mit einer Regression der Atherosklerose assoziiert, wie durch Koronarangiographie beurteilt (32). Die Simvastatin-Niacin-Kombination war auch mit einer 90% igen Verringerung des zusammengesetzten Endpunkts schwerer kardiovaskulärer Ereignisse verbunden (32). In der arteriellen Biologie zur Untersuchung der Behandlungseffekte der Senkung von Cholesterin-2 (ARBITER-2) verlangsamte die Zugabe von Niacin zur Statintherapie das Fortschreiten der Atherosklerose, wie durch Intima-Media-Dicke bei Personen mit bekannter KHK und mäßig niedrigem HDL-Cholesterin (33). Zusätzlich zu den positiven Auswirkungen auf die Progression der Intima-Media-Dicke wurde auch eine große, wenn auch statistisch nicht signifikante Reduktion der rezidivierenden KHK-Ereignisse festgestellt (33).
Obwohl Bedenken hinsichtlich der Wirkung von Niacin auf die Kontrolle von Diabetes bestehen, zeigten die meisten Studien, dass die Niacintherapie nur einen geringen Einfluss auf den Glukosespiegel bei Diabetikern hat.
Alle Studien, die die Auswirkungen von Niacin auf Morbidität und Mortalität untersuchten, waren relativ klein. Zwei große klinische Outcome-Studien, die Behandlung von HDL zur Verringerung der Inzidenz vaskulärer Ereignisse (HPS2-THRIVE) und die Atherothrombose-Intervention beim metabolischen Syndrom mit niedrigem HDL / hohen Triglyceriden und Auswirkungen auf die globalen Gesundheitsergebnisse (AIM-HIGH) Studien sind im Gange und werden voraussichtlich mehr Licht auf die Rolle von Niacin werfen.
ω-3-Fettsäuren
ω-3-Fettsäuren wirken sich günstig auf die Senkung des TG-Spiegels aus, insbesondere im postprandialen Zustand, einschließlich bei Patienten mit atherogener Dyslipidämie im Zusammenhang mit dem metabolischen Syndrom und Diabetes.
Der Mechanismus, durch den ω-3-Fettsäuren ihre Wirkung ausüben, ist nicht vollständig verstanden. Sie werden in eine Vielzahl von bioaktiven Eicosanoiden umgewandelt und wirken als Liganden für mehrere nukleare Transkriptionsfaktoren, wodurch die Genexpression verändert wird. Andere vorgeschlagene vorteilhafte Wirkungen von ω-3-Fettsäuren umfassen Wirkungen auf Arrhythmie, Thrombozytenaggregation, Entzündung, Endothelfunktion und Blutdruck.
Eine Reihe kleiner Studien haben die Kombination eines Statins und ω-3-Fettsäuren als Therapie bei Patienten mit gemischter Dyslipidämie untersucht. In einer Studie verringerte die Zugabe von ω-3-Fettsäuren zu Simvastatin die TG-, VLDL- und Nicht-HDL-Cholesterinspiegel im Vergleich zu Simvastatin allein signifikant (34). Bei adipösen insulinresistenten Männern mit Dyslipidämie im Einklang mit dem metabolischen Syndrom verringerte die Kombination von ω-3-Fettsäuren und Atorvastatin die VLDL-ApoB-Sekretion und erhöhte die fraktionierte katabole Rate von VLDL-ApoB und die Umwandlung von VLDL in LDL (35). In einer anderen Studie erhöhte die Kombination von Atorvastatin ω-3-Fettsäuren die HDL2-Spiegel, wodurch der für das metabolische Syndrom charakteristische funktionelle Defekt des HDL korrigiert wurde (36).
Die Daten zur klinischen Wirksamkeit von ω-3-Fettsäuren in Bezug auf Morbidität und Mortalität sind noch umstritten. Drei große Studien – Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infartio miocardico (GISSI)-Prevenzione (GISSI-Prevenzione) (37), Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS) (38) und GISSI-heart failure (39) — haben klinische Ergebnisvorteile einer Nahrungsergänzung mit ω-3-Fettsäuren gezeigt, aber eine kürzlich durchgeführte systematische Überprüfung zeigte keinen eindeutigen Effekt auf die Gesamtmortalität oder kombinierte kardiovaskuläre Ereignisse (40). Es sollte jedoch beachtet werden, dass die Patienten in diesen Studien nicht dyslipidämisch waren und die Dosis der verwendeten ω-3-Fettsäuren keine signifikante Veränderung des Triglycerid- oder HDL-Cholesterinspiegels hervorrief. Die ORIGIN-Studie (Outcome Reduction with an Initial Glargin Intervention) untersucht, ob ω-3-Säureethylester den kardiovaskulären Tod im Vergleich zu einem Placebo bei > 12.000 Patienten mit Dysglykämie reduzieren (41).