Verwendung von Intralipid bei der Behandlung von rezidivierendem Implantationsfehler: Ein Überblick Khan L, Qureshi VF, Jabeen T, Qureshi S – J Nat Sc Biol Med

ÜBERSICHTSARTIKEL

Jahr : 2018 / Band : 9 / Ausgabe : 2 / Seite : 111-114

Verwendung von Intralipid bei der Behandlung von rezidivierendem Implantationsfehler: Ein Überblick
Lubna Khan1, Viquar Fatima Qureshi1, Tahira Jabeen1, Shoeb Qureshi2
1 Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie, National Guard Health Affairs, Bin Abdulaziz Medical City, Riad, Saudi-Arabien
2 Abteilung für Forschung, Hochschule für angewandte medizinische Wissenschaften, King Saud Bin Abdulaziz University for Health Sciences, Riad, Saudi-Arabien

Korrespondenzadresse:
Shoeb Qureshi
Forschungsabteilung, Hochschule für angewandte medizinische Wissenschaften, Saudi-Arabien Saud bin Abdul-Aziz Universität für Gesundheitswissenschaften, Riad
Saudi-Arabien

Quelle der Unterstützung: Keine, Interessenkonflikt: Keine

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Ursprungsbezeichnung: 10.4103/jnsbm.JNSBM_246_17

Abstrakt

Das rezidivierende Versagen der Embryoimplantation ist eine Störung mit potenziell schrecklichen physiologischen und psychologischen Manifestationen für die Betroffenen. Embryoimplantation und Bildung einer funktionellen Plazenta sind Prozesse, die eine Vielzahl von Regulationsmechanismen erfordern, an denen sowohl mütterliche als auch embryonale Zellen beteiligt sind. In der folgenden Übersicht wird versucht, (1) die Pathophysiologie eines wiederkehrenden ungeklärten Implantationsfehlers (2) zu verstehen) die verfügbaren Beweise für die beiden gängigen Behandlungsmodalitäten, d. H. intravenöses Immunglobulin und Intralipid, (3) die Einschränkung der derzeit verfügbaren Daten, (4) die Pathophysiologie und immunmodulatorische Behandlungsmöglichkeiten für wiederkehrendes Implantationsfehler zur Bewältigung der pathologischen, psychologischen und finanziellen Notlage und der damit verbundenen Auswirkungen auf die Lebensqualität des Paares.

Schlüsselwörter: Intralipid, intravenöses Immunglobulin, natürliche Killerzellen, rezidivierendes Implantationsfehler, reproduktive Immunologie

Wie zitiere ich diesen Artikel:
Khan L, Qureshi VF, Jabeen T, Qureshi S. Verwendung von Intralipid bei der Behandlung von rezidivierendem Implantationsfehler: Ein Überblick. J Nat Sc Biol Med 2018;9:111-4

Wie die URL anzuführen ist:
Khan L, Qureshi VF, Jabeen T, Qureshi S. Verwendung von Intralipid bei der Behandlung von rezidivierendem Implantationsfehler: Ein Überblick. J Nat Sc Biol Med 2018 ;9:111-4. Erhältlich ab: http://www.jnsbm.org/text.asp?2018/9/2/111/234725

Einleitung

Wiederholtes Implantationsfehler (RIF) wird festgestellt, wenn übertragene Embryonen nach mehreren In-vitro-Fertilisationsbehandlungszyklen (IVF) nicht implantiert werden können. Es gibt jedoch keine formalen Kriterien, die die Anzahl der fehlgeschlagenen Zyklen oder die Gesamtzahl der bei diesen IVF-Versuchen übertragenen Embryonen definieren. Dementsprechend können verschiedene Fruchtbarkeitszentren, die IVF praktizieren, unterschiedliche Definitionen für RIF verwenden. In Anbetracht der aktuellen Erfolgsrate von IVF-Behandlungen und der durchschnittlichen Anzahl der in jedem Zyklus übertragenen Embryonen empfahlen Simon und Laufer, RIF als Implantationsfehler bei mindestens drei aufeinanderfolgenden IVF-Versuchen zu definieren, bei denen in jedem Zyklus 1-2 Embryonen von hoher Qualität übertragen werden.
Jede Anomalie, die dem Embryo, dem Endometrium oder dem Immunsystem zugeschrieben wird, führt zu einem Implantationsversagen. Daher sollte die Behandlung von RIF auf die festgestellte Anomalie und die Korrektur potenzieller Fehlfunktionen abzielen, die zum Versagen der Implantation beitragen könnten.
Implantationsfehler tragen zur Angst des Patienten bei, erhöhen die psychische Belastung des Paares und haben emotionale und finanzielle Auswirkungen auf sein Leben. Kliniker versuchen, eine Lösung zu finden, um diese Barriere zu überwinden und mehr Informationen über die Pathophysiologie zu erhalten, um die bestmögliche Behandlungsoption zu finden.
Es wurde postuliert, dass abnormale Immunantwort, humane Leukozyten-Antigen-Inkompatibilität zwischen Paaren, das Fehlen von mütterlichen leukozytotoxischen Antikörpern oder das Fehlen von mütterlich-blockierenden Antikörpern als beitragender Faktor in RIF. Wachstumsfaktoren sind wichtig für die Regulierung einer Vielzahl von zellulären Prozessen. Wachstumsfaktoren wirken typischerweise als Signalmoleküle zwischen Zellen. Beispiele sind Zytokine und Hormone, die an spezifische Rezeptoren auf der Oberfläche ihrer Zielzellen binden.
Zytokine sind Immunmoleküle, die sowohl Immun- als auch andere Zellen kontrollieren. Zytokinreaktionen werden im Allgemeinen entweder als T-Helfer-1 (Th-1) -Typ unter Produktion der proinflammatorischen Zytokine Interleukin 2, Interferon und Tumornekrosefaktor alpha oder als T-Helfer-2 (Th-2) -Typ unter Produktion der entzündungshemmenden Zytokine Interleukine 4, 6 und 10 charakterisiert. Es wurde festgestellt, dass Frauen mit rezidivierendem ungeklärtem Implantationsversagen eine ungleichmäßige TH1 / TH2-Reaktion aufweisen.

Uterine Natural Killer (uNK) -Zellen können eine Rolle bei der trophoblastischen Invasion und Angiogenese spielen und sind nicht nur ein wichtiger Bestandteil der lokalen mütterlichen Immunantwort auf Krankheitserreger.
NK-Zellen finden sich im peripheren Blut und in der Gebärmutterschleimhaut. Periphere Blut-NK-Zellen unterscheiden sich phänotypisch und funktionell von uNK-Zellen. Es wurde vorgeschlagen, dass uNK-Zellen eine Rolle bei der trophoblastischen Invasion und Angiogenese spielen können, zusätzlich zu einem wichtigen Bestandteil der lokalen mütterlichen Immunantwort auf Krankheitserreger. Hohe Dosis von intravenösem Immunglobulin (IVIG) wurde für Patienten verwendet, die dieselben humanen Leukozyten-Antigen (HLA) -Allele mit ihren Partnern teilen.
Es wurde vorgeschlagen, dass die Infusion von 20% iger Intralipidlösung die Ergebnisse bei Frauen mit RIF verbessert. Es wurde angedeutet, dass Intralipid, intravenös verabreicht, die Implantation und Aufrechterhaltung der Schwangerschaft bei Patienten mit abnormalen NK-Zellspiegeln oder -funktionen verbessern kann.
Wir haben die derzeit verfügbaren Beweise über die Medline-Datenbank in Bezug auf die Verwendung von Intralipidol überprüft, um seine Wirksamkeit und den nachgewiesenen Nutzen für die routinemäßige Empfehlung seiner Verwendung zu verstehen.
Pathophysiologie des wiederholten Implantationsversagens
Das Immunsystem wurde wegen seiner wichtigen Rolle bei der Implantation und der anschließenden Aufrechterhaltung der Schwangerschaft hervorgehoben. Eine Idee ist, dass eine Empfängnis als nicht selbst erkannt werden muss, um immunologische Prozesse auszulösen, die verhindern, dass das mütterliche Immunsystem sie abstößt. Das HLA-Kompatibilitätssystem spielt bei dieser Erkennung eine Rolle, und Paare, die gemeinsame HLA-Allele haben, können höhere RIF-Raten aufweisen. Es ist jedoch überhaupt nicht klar, wie eine „unzureichende“ Reaktion des mütterlichen Immunsystems auf die Stimulation durch väterliche Antigene aufgrund der HLA-Teilung mit einem Implantationsfehler zusammenhängen könnte. Befürworter abnormaler Immunantworten weisen auf Studien hin, die darauf hindeuten, dass systemische Zytokinkonzentrationen bei Patienten mit RIF verändert sind, und schlagen vor, dass dies das Ungleichgewicht der TH1: TH2-Reaktionen beinhaltet.
Obwohl nicht bekannt ist, ob veränderte Zytokinreaktionen systemisch oder lokal in den Dezidua erzeugt werden, wo mütterliche Leukozyten auf allogene extravillöse Trophoblasten treffen. Was klar ist, ist, dass extravillöse Trophoblasten eine einzigartige Kombination von Klasse-1-Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) -Molekülen einschließlich HLA-C und den nichtpolymorphen polymorphen HLA-E- und HLA-G-Molekülen exprimieren. Es wird angenommen, dass diese immunregulatorische Funktionen erfüllen, die mit einer lokalen mütterlichen Toleranz gegenüber den extravillösen Trophoblasten innerhalb der Decidua verbunden sind. Bisher wurde jedoch kein nachgewiesener Mechanismus beim Menschen beschrieben, durch den diese MHC-Moleküle an einem Implantationsversagen beteiligt sein könnten, indem sie die T-Zell-Reaktionen entweder systemisch oder lokal in der Dezidua nicht regulieren. Der Grund für jede Therapie, die auf der Modulation der mütterlichen T-Zell-Reaktionen auf fetales Alloantigen beruht, bleibt daher unklar.

Es wurde vermutet, dass uNK-Zellen eine Rolle bei der Trophoblasteninvasion und Angiogenese spielen und zusätzlich ein wichtiger Bestandteil der lokalen mütterlichen Immunantwort auf Krankheitserreger sind. NK-Zellen finden sich im peripheren Blut und in der Gebärmutterschleimhaut. Periphere Blut-NK-Zellen unterscheiden sich phänotypisch und funktionell von uNK-Zellen. Es wurde vorgeschlagen, dass uNK-Zellen eine Rolle bei der trophoblastischen Invasion und Angiogenese spielen können, zusätzlich zu einem wichtigen Bestandteil der lokalen mütterlichen Immunantwort auf Krankheitserreger.
Intravenöses Immunglobulin bei der Behandlung von wiederholtem Implantationsversagen
Es wurde festgestellt, dass eine hochdosierte IVIG-Verabreichung Patienten mit RIF zugute kommt, die HLA-Allele mit ihrem Partner teilen. Die Anzahl der geteilten Allele, die die Verabreichung der IVIG-Behandlung rechtfertigen, wurde nicht bestimmt. Eine Studie zeigte eine Verbesserung bei Patienten mit nur einem gemeinsamen Allel. Die Behandlung bestand aus 30 g IVIG vor dem Embryotransfer und einer zweiten ähnlichen Dosis, wenn eine fetale Herzfrequenz festgestellt wurde. Andere Studien, in denen IVIG Patienten mit abnormalen Zytokinprofilen verabreicht wurde, haben über Vorteile berichtet, aber die Patientenzahlen waren begrenzt. Wie die Autoren selbst sagen: „Zur Bestätigung sind prospektive kontrollierte Studien (vorzugsweise doppelblind, stratifiziert und randomisiert) erforderlich. In Ermangelung eindeutiger Beweise für die Wirksamkeit oder des Verständnisses, welche Patientengruppen davon profitieren könnten, wird eine empirische Behandlung von Patienten mit IVIG aufgrund fehlender großer randomisierter kontrollierter Studien nicht empfohlen.“
Intralipid bei der Behandlung von wiederholtem Implantationsversagen
Intralipid ist eine 20% ige intravenöse Fettemulsion, die normalerweise als Fett- und Kalorienquelle für Patienten verwendet wird, die eine parenterale Ernährung benötigen. Intralipid besteht aus Sojaöl sowie Eigelbphospholipiden, Glycerin und Wasser. In einer kleinen und noch unveröffentlichten, nicht zufälligen Studie, die auf einem wissenschaftlichen Treffen in Großbritannien vorgestellt wurde. Eine Schwangerschaftsrate von 50% und eine klinische Schwangerschaftsrate von 46% wurden bei Patienten mit RIF erreicht, die eine erhöhte TH1-Zytokinreaktion aufwiesen. Die Intralipid-Infusion wurde einmal zwischen den Tagen 4 und 9 der Ovarialstimulation und erneut innerhalb von 7 Tagen nach einem positiven Schwangerschaftstest verabreicht. Diese Veränderung des TH1: TH2-Zytokin-Aktivitätsverhältnisses, die in allen Fällen abnahm, schien mit dem daraus resultierenden erfolgreichen Ergebnis zu korrelieren. Der Mechanismus, durch den Intralipid das Immunsystem moduliert, ist noch unklar. Es wurde postuliert, dass Fettsäuren innerhalb der Emulsion als Liganden dienen, um Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren zu aktivieren, die von den NK-Zellen exprimiert werden. Es wurde gezeigt, dass die Aktivierung solcher Kernrezeptoren die zytotoxische Aktivität von NK verringert und die Implantation verbessert.

Beim Vergleich der Wirkung von IVIG und Intralipid auf die NK-Zellaktivität und die Trophoblastenaktivierung wurde in den beiden Studien kein Unterschied festgestellt. In: Chazara et al. es wurde auch kein Unterschied im Schwangerschaftsergebnis nach Intralipid- oder IVIG-Verabreichung bei Frauen mit reproduktivem Versagen in der Vorgeschichte und erhöhter NK-Zytotoxizität beobachtet. Darüber hinaus kommt die Immuntherapie zur Behandlung von Fortpflanzungsstörungen nur Personen mit immunologischer Dysfunktion zugute.
Was die Intralipidverabreichung betrifft, so gibt es widersprüchliche Beweise für die Wirksamkeit und den nachgewiesenen Nutzen bei Frauen mit rezidivierendem Implantationsversagen, während einige angeben, dass die Aktivierung der dezidualen NK-Zelle durch MHC-Liganden auf Trophoblasten hat positive Auswirkungen auf das Schwangerschaftsergebnis. Shreeve und Sadek stellten jedoch fest, dass noch groß angelegte Bestätigungsstudien erforderlich sind, um die Wirksamkeit von Intralipid nachzuweisen, bevor es für die routinemäßige Anwendung empfohlen werden sollte.
Dakhly et al. führte auch eine RTC durch, um die Wirksamkeit der Intralipidverabreichung bei Patienten mit rezidivierendem Implantationsfehler und erhöhter NK-Zellaktivität zu untersuchen, und fand keinen Anstieg der chemischen Schwangerschaftsraten heraus.
Check und Check stoppten seine Studie vorzeitig nach dem 10-Mütterzyklus, da bei denjenigen, die Intralipid erhielten, keine klinischen Schwangerschaften erzielt wurden, verglichen mit einer klinischen 40% – und einer 30% -Lebendgeburtenrate bei unbehandelten Kontrollen. Diese Studie hatte einige Einschränkungen, weil sie nur fortgeschrittene mütterliche Altersgruppe (40-42 Jahre) enthalten, vielleicht begründet er diese Therapie schädlich für diese Altersgruppe.
In den jüngsten klinischen Leitlinien gibt RCOG an, dass es nur wenige verfügbare Daten und Beweise gibt, die eine routinemäßige Messung des Zytokinspiegels bei Patienten mit rezidivierendem Implantationsversagen empfehlen. Es gibt kein vereinbartes Protokoll für Zeit und Dauer der Behandlung. Wir müssen starke klinische Beweise haben, bevor wir unsere Patienten dieser Behandlungsoption aussetzen können. Es sollte angemerkt werden, dass die größte Studie Bombell und McGuire, die die Beziehung zwischen uNK-Zellzahlen und zukünftigem Schwangerschaftsergebnis untersucht, berichtete, dass erhöhte uNK-Zellzahlen bei Frauen mit wiederkehrenden Fehlgeburten nicht mit einem erhöhten Risiko für Fehlgeburten verbunden waren. Die jüngste Green Top-Richtlinie für wiederkehrende Fehlgeburten besagte, dass Tests auf uNK-Zellen bei der Untersuchung wiederkehrender Fehlgeburten nicht routinemäßig angeboten werden sollten.

Psychologische Auswirkungen eines wiederholten Implantationsversagens auf den Patienten
Für die Mutter besteht ein erhebliches und oft unerkanntes psychologisches und psychiatrisches Trauma – für viele bedeutet eine Fehlgeburt den Verlust eines zukünftigen Kindes, der Mutterschaft und weckt Zweifel an ihrer Fortpflanzungsfähigkeit. Studien haben gezeigt, dass ein signifikanter Prozentsatz der Frauen an Trauer, Depression und Angstzuständen leidet und dass nach einer Fehlgeburt ein erhöhtes Risiko für eine schwere depressive Störung besteht. Die psychologischen Auswirkungen können 6 Monate bis 3 Jahre anhalten und neigen dazu, sich mit zusätzlichen Fehlgeburten zu vertiefen.
Tatsächlich ist die wirksamste Therapie für Patienten mit ungeklärtem rezidivierendem Schwangerschaftsverlust oft die einfachste: Schwangerschaftsberatung und psychologische Unterstützung. Es wurde gezeigt, dass diese Maßnahmen eine spätere Schwangerschaftserfolgsrate von 86% im Vergleich zu 33% ohne zusätzliche vorgeburtliche Versorgung aufweisen.

Zusammenfassung

Eine aktive Forschungsfrage ist die Möglichkeit, dass abnormale mütterliche Immunantworten auf väterliche Antigene zum Implantationsversagen beitragen können. Es gibt derzeit erhebliche Verwirrung über die mögliche Rolle der veränderten T-Zell-Reaktionen bei Patienten mit RIF. Einige Studien berichten über Veränderungen der sogenannten TH1: TH2-Zytokine im peripheren Blut und legen auf dieser Grundlage den Nutzen von IVIG- oder Intralipidinfusionen bei solchen Patienten nahe. Die Definition, welche Patienten davon profitieren könnten, und die tatsächliche Wirksamkeit solcher Behandlungen wurden jedoch nicht groß angelegten strengen Doppelblindstudien unterzogen und bleiben daher weitgehend unbewiesen. Dies muss gegen die erheblichen Kosten und Risiken für die Patienten abgewogen werden, die solche Behandlungen durchführen. Ebenso sind vorläufige Ergebnisse mit Intralipid-Infusion zur Unterstützung der Implantation ermutigend. Der tatsächliche Nutzen einer solchen Behandlung bei Patienten mit erhöhter zytotoxischer NK-Aktivität und RIF wurde jedoch in groß angelegten randomisierten kontrollierten Studien noch nicht nachgewiesen.
Finanzielle Unterstützung und Sponsoring
Nil.
Interessenkonflikte
Es gibt keine Interessenkonflikte.

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