Wirkungsmechanismus von Acetylcholin im Herzen Hartzell, H. Criss Emory University, Atlanta, GA, USA

Das Wirbeltierherz zieht sich spontan zusammen, aber die Kraft und Häufigkeit der Kontraktion werden durch Noradrenalin (NE) -Freisetzung aus sympathischen Nerven und Acetylcholin (ACh) -Freisetzung aus parasympathischen Nerven erhöht. Diese Sender wirken auf verschiedene Effektorsysteme, einschließlich verschiedener Arten von Ionenkanälen in der Plasmamembran, dem sarkoplasmatischen Retikulum und Proteinen im kontraktilen Apparat. Der Wirkungsmechanismus von NE ist relativ gut verstanden: NE erhöht die Kontraktilität durch Stimulierung der Adenylatcyclase, die wiederum die cAMP-abhängige Proteinkinase aktiviert, die die entsprechenden Effektorproteine phosphoryliert. Die molekularen Wirkungsmechanismen von ACh hingegen sind weniger gut verstanden. Das übergeordnete Ziel dieser Forschung wird es weiterhin sein, die molekularen Mechanismen aufzuklären, die der neuralen (insbesondere parasympathischen) und hormonellen Kontrolle des Herzens zugrunde liegen. Wir möchten verstehen, wie die Bindung von ACh an Rezeptoren auf verschiedene Effektorsysteme übertragen wird, die Art der „Second Messenger“ -Systeme und die Rolle jedes der Effektorsysteme bei der Regulierung der Kontraktion. In diesem nächsten Zeitraum von 5 Jahren planen wir, uns stark auf die Regulation des trans-sarkolemmalen Calciumstroms (ICa) zu konzentrieren, da dieser Strom eine zentrale Rolle bei der Bestimmung der Kraft der Herzkontraktion spielt. Darüber hinaus werden wir Experimente zur Phosphorylierung von C-Protein durchführen. Die Forschung wird sich mit 4 spezifischen Fragen befassen. (1) Was sind die Mechanismen der cGMP-Wirkung auf ICa? Wir haben zuvor gezeigt, dass die intrazelluläre Perfusion mit cGMP I Ca unter bestimmten Bedingungen verringert, und wir haben die Hypothese aufgestellt, dass diese Abnahme durch eine cGMP-stimulierte Phosphodiesterase vermittelt wird. Diese Hypothese wird ausgiebig getestet. (2) Was sind die Mechanismen der ACh-Wirkung auf ICa? Wirkt ACh nur durch Hemmung der Adenylatcyclase oder gibt es andere Wirkweisen von ACh? (3) Erzeugt ACh seine positiven inotropen Wirkungen auf das Herz, indem es den Phosphoinositidstoffwechsel stimuliert und die ICa erhöht? (4) Werden ICa- und C-Protein- und Troponin-1-Phosphorylierung koordiniert kontrolliert? Es ist zu hoffen, dass diese Studien neue Einblicke in die neuronale Kontrolle der Herzfunktion liefern werden.