X-chromosomale Retinoschisis

X-chromosomale Retinoschisis

Foveale mikrozystische Veränderungen, wie sie bei Patienten mit X-chromosomaler juveniler Retinoschisis charakteristisch sind. © 2020 Deutsche Akademie für Augenheilkunde

ICD-10

Die X-chromosomale Retinoschisis (XLRS) ist eine vererbte Netzhauterkrankung, die bei Männern zu einem frühen Sehverlust führen kann.

X-chromosomale Retinoschisis oder X-chromosomale juvenile Retinoschisis ist eine seltene angeborene Erkrankung der Netzhaut, die durch Mutationen im RS1-Gen verursacht wird, das für Retinoschisin kodiert, ein Protein, das an der interzellulären Adhäsion und wahrscheinlich an der zellulären Organisation der Netzhaut beteiligt ist. X-chromosomale Retinoschisis wurde auch als juvenile Retinoschisis, kongenitale Retinoschisis, juvenile Makuladegeneration / -dystrophie, degenerative Retinoschisis und Glaskörperschleier der Netzhaut bezeichnet.

Krankheit

X-chromosomale Retinoschisis mit einer Prävalenz von etwa 1 von 15.000 bis 30.000 ist eine der Hauptursachen für juvenile Makuladegeneration bei Männern. Es ist gekennzeichnet durch symmetrische bilaterale Makulabeteiligung ab dem ersten Lebensjahrzehnt. Es wird durch eine Vielzahl von Mutationen im RS1-Gen auf Xp22.1-p22.3 verursacht, das für das Protein Retinoschisin kodiert. Dieses Protein ist an der interzellulären Adhäsion und wahrscheinlich an der zellulären Organisation der Netzhaut beteiligt. Die X-chromosomale Retinoschisis wird X-chromosomal mit vollständiger Penetranz und variabler Expressivität vererbt. Die meisten betroffenen Personen sind Männer, da heterozygote Frauen selten betroffen sind. Retinoschisis wurde jedoch bei nicht blutsverwandten Frauen berichtet. Der Phänotyp kann sogar innerhalb desselben Genotyps deutlich variabel sein und die periphere Netzhaut betreffen.

Pathophysiologie

X-chromosomale Retinoschisis ist mit Mutationen in RS1 auf Xp22.1-p22.3 verbunden. Das Gen kodiert für ein 224-Aminosäure-Protein namens Retinoschisin, das von Photorezeptoren sezerniert wird. Es wird angenommen, dass dieses Protein in der gesamten Netzhaut vorkommt und durch Wechselwirkungen mit αβ-Kristallin und β2-Laminin an der Zell-Zell-Adhäsion und der Entwicklung der Netzhautarchitektur der interzellulären Matrix beteiligt ist. Bei der histopathologischen Untersuchung tritt die Spaltung bei der X-chromosomalen Retinoschisis vorwiegend in der Nervenfaserschicht auf.

Diagnose

Patienten, die typischerweise im schulpflichtigen Alter anwesend sind und über schlechtes Sehvermögen klagen, obwohl sie im Säuglingsalter Nystagmus, Strabismus, Hyperopie, foveale Ektopie, Blutung oder Netzhautablösung aufweisen können. Es gibt jedoch eine große Variabilität in der Schwere der Erkrankung, die von normaler Sehkraft bis hin zu legaler Blindheit reicht, selbst bei Patienten, die dieselbe Mutation tragen. X-chromosomale Retinoschisis kann auch als spontane Glaskörperblutung oder Netzhautablösung auftreten. Diese Komplikationen treten häufig auf und sind die Hauptursachen für einen vollständigen Sehverlust.

Erkundigen Sie sich nach einer Familiengeschichte, die mit der X-verknüpften Vererbung übereinstimmt.

Körperliche Untersuchung

Optos Foto eines Kindes mit fovealer Retinoschisis

Es gibt große Unterschiede in der Schwere der Erkrankung bei den Patienten, auch bei Patienten mit der gleichen genetischen Mutation. Patienten klagen typischerweise über Schwierigkeiten in der Schule, obwohl jüngere Patienten früher mit Strabismus oder Nystagmus auftreten können. Die Sehschärfe kann von 20/20 bis Blindheit reichen und hängt von der Menge und dem Ort der Schisis ab. Bei der ersten Präsentation haben betroffene Männer typischerweise eine Sehschärfe von 20/60 bis 20/120. Während der ersten und zweiten Lebensdekade kann sich die Sehschärfe leicht verschlechtern, bleibt dann aber bis zum fünften oder sechsten Jahrzehnt relativ stabil, wenn eine langsam fortschreitende Makulaatrophie auftreten kann. Sehverlust kann später zur legalen Erblindung führen (Sehschärfe < 20/200).

Das periphere Sehen kann in den nicht betroffenen Bereichen normal sein. Absolute Skotome können in Bereichen der peripheren Retinoschisis vorhanden sein, die häufig inferotemporal sind. Farbsehen ist oft normal.

Bei der fundoskopischen Untersuchung weisen 98-100% der Patienten eine Fovealschisis auf, die als Speichenradmuster von der Fovea ausgeht und eine kuppelartige Erhebung einer dünnen Netzhautschicht aufweist. Es kann leichter mit Ophthalmoskopie mit einem rot-freien Licht identifiziert werden. Schisis tritt am häufigsten in der Makula auf, tritt jedoch bei mehr als der Hälfte der Patienten in der Peripherie auf. Die bullöse Retinoschisis kann sich im Laufe der Zeit verbessern. Personen > 50 Jahre haben häufig Pigmentveränderungen und eine Atrophie des Pigmentepithels der Netzhaut in der Makula. Die innere Netzhaut der Retinoschisis kann große ovale Lücken entwickeln.

Subretinale lineare Fibrose, Pigmentierung, weiße Netzhautflecken, Gefäßdämpfung und Gefäßummantelung können ebenfalls vorhanden sein. In extremen Fällen fehlt die innere Schicht, und nur das Netzhautgefäß schwimmt in der Glaskörperhöhle, die als Glaskörperschleier bezeichnet wird. Periphere dendritiforme Läsionen, die aus sklerosierten Gefäßen bestehen, können festgestellt werden.

Die Sehfunktion kann mit Fortschreiten der Netzhautablösung, die am häufigsten rhegmatogen ist und in 5-20% der Fälle auftritt, stark eingeschränkt sein. Glaskörperblutung ist eine weitere häufige Komplikation, insbesondere bei peripherer Schisis, und kann zu Deprivation Amblyopie führen. Blutungen können auch innerhalb der Schisis-Höhle auftreten.

Weitere Komplikationen sind intraretinale Spaltung, subretinales Exsudat, neovaskuläres Glaukom, Makuladegeneration und Optikusatrophie.

Diagnostische Verfahren

• Digitale Fundusfotografie: kann bei der Untersuchung eines Kindes helfen
• Rotfreie Beleuchtung: kann helfen, den Bereich der Fovealschisis hervorzuheben
• Fundusautofluoreszenz: erhöhte Fundus-Autofluoreszenz hilft, Bereiche der Fovealschisis hervorzuheben

Fundus Autofluoreszenz Foto eines Kindes mit fovealer Retinoschisis

• Optische Kohärenztomographie (OCT): Schisis in der oberflächlichen neuralen Netzhaut und Ausdünnung der Netzhaut. Bei den meisten Kindern im schulpflichtigen Alter gibt es oft kleine zystische Räume peri-foveal und große zystische Räume innerhalb der Fovea. Nach der Adoleszenz sind die Zystenräume aufgrund der Abflachung der Zysten mit zunehmendem Alter möglicherweise nicht mehr so offensichtlich. Diese zystischen Räume treten vorwiegend in der Nervenfaserschicht auf. OCT kann Bereiche der Schisis aufdecken, die bei der Fundusuntersuchung möglicherweise nicht sichtbar sind.

BEHANDLUNG eines Kindes mit fovealer Retinoschisis

• Fluoreszeinangiographie: Kann die Foveoschisis (keine Petaloidleckage, kann in der Spätphase eine Ansammlung von Farbstoff in den Schisishohlräumen zeigen) von einem zystoiden Makulaödem (CME) unterscheiden, das eine charakteristische Petaloidleckage aufweist. Bei jüngeren Menschen kann es normal sein. Bei älteren Menschen können atrophische Veränderungen im Pigmentepithel der Netzhaut auftreten.
• Vollfeld-Elektroretinogramm (ffERG): elektronegativ (reduzierte b-Welle mit erhaltener a-Welle, „negative Wellenform“). Dies ist nicht diagnostisch, da das Differential für elektronegatives ERG mehrere andere Netzhauterkrankungen umfasst, die A-Welle mit fortschreitender Krankheit reduziert werden kann und einige betroffene Personen ein technisch normales ERG haben können.
• Gentests auf Mutationen im RS1-Gen können die Diagnose bestätigen. Über 200 krankheitsverursachende Mutationen im RS1-Gen wurden identifiziert.

Labortest

Für das RS1-Gen, das für Retinoschisin kodiert, stehen Gentests zur Verfügung.

Differentialdiagnose

• Autosomal dominante und rezessive Schisis haben ein anderes Vererbungsmuster und können ein normales ffERG aufweisen
• Goldmann-Favre (Enhanced S cone Syndrome) hat Nyktalopie und Pigmentklumpen
• Degenerative Retinoschisis tritt typischerweise bei älteren Menschen auf
• Dominant vererbte CME und andere Ursachen von CME
• Eales-Krankheit
• Wagner-Syndrom
• Alport-Syndrom

Management

Für diejenigen <10 Jahre alt: Jährliche Beurteilung durch einen pädiatrischen Augenarzt oder Netzhautspezialisten.

Patientenaufklärung: Vermeiden Sie Kopftraumata und Sportarten mit hohem Kontakt / Aufprall

Amblyopie: Behandeln Sie Amblyopie, insbesondere bei schwerer Retinoschisis, Hypermetropie oder nach Operationen bei Glaskörperblutungen oder Netzhautablösungen.

Genetische Beratung: Männliche Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie die Mutation an alle Töchter weitergeben (die höchstwahrscheinlich asymptomatische heterozygote Träger sein werden), die Mutation jedoch nicht an Söhne weitergeben. Weibliche Träger haben eine 50% ige Chance, die Mutation zu übertragen – alle Söhne, die die Mutation erben, sind betroffen, Töchter, die die Mutation erben, sind höchstwahrscheinlich asymptomatische Träger.

Für Sehbehinderte: Sehhilfen (großformatige Lehrbücher), bevorzugte Sitzplätze im vorderen Teil des Klassenzimmers, Handouts mit hohem Kontrast.

Medizinische Therapie

Carboanhydrase-Inhibitoren können helfen, die am Okt. Es wurde berichtet, dass topisches Dorzolamid oder systemisches Acetazolamid bei der Verbesserung der zystisch erscheinenden Räume im OKT. Die klinische Verbesserung kann mit Verbesserungen der Sehschärfe und einer Verringerung der zystischen Flüssigkeit im Oktober überwacht werden.

Die Gentherapie mit intraokularem RS1 in Knockout-Mäusen hat die B-Wellen-Funktion wiederhergestellt. Im Jahr 2015 wurden zwei XLRS-Gentherapiestudien am Menschen initiiert (National Eye Institute: ClinicalTrials NCT02317887; AGTC, Inc: ClinicalTrials NCT0241662).

• Die NEI-Studie untersucht die Sicherheit eines Gentransfervektors (AVV-RS1) beim Menschen. Es fand Schließung von schisis Hohlräumen in einer Einzelperson an der höheren Dosierung, die auch Augenentzündung verursachte.
• Die AGTC-Studie untersucht die Sicherheit und Wirksamkeit eines rekombinanten adeno-assoziierten Virusvektors, der Retinoschisin (rAAV2tYF-CB-hRS1) bei Patienten mit X-chromosomaler Retinoschisis exprimiert. Die Studie wurde aufgrund einer Entzündung und fehlender positiver klinischer Behandlungszeichen abgebrochen.

Operation

• Komplikationen wie Netzhautablösung und Glaskörperblutung können einen chirurgischen Eingriff erfordern.
• Laser-Photokoagulation kann Netzhautablösung verhindern. Es kann jedoch auch zu einer Ablösung führen.
• Es wurde auch versucht, eine externe Drainage durchzuführen.

Prognose

Der Beginn tritt normalerweise im ersten Lebensjahrzehnt auf, und die Sehschärfe (VA) bei der ersten Präsentation beträgt normalerweise 20/60 bis 20/120. VA verschlechtert sich oft in den ersten und zweiten Jahrzehnten, ist dann aber typischerweise bis zum fünften oder sechsten Jahrzehnt stabil (es kann eine gewisse Verringerung der VA aufgrund von Makulaatrophie geben). Durch das sechste oder siebte Jahrzehnt kann VA zur gesetzlichen Blindheit fallen (d. H. VA <20/200).

1. Amerikanische Akademie für Augenheilkunde. X-chromosomale juvenile Retinoschisis. https://www.aao.org/image/x-linked-juvenile-retinoschisis Zugriff am 20.Mai 2020.
2. Sikkink SK, Biswas S, Parry NRA, Stanga PE, Trump D. X-verknüpfte Retinoschisis: ein Update. Zeitschrift für medizinische Genetik. 2007 April 1;44(4): 225-32.
3. 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 Sieben PA, MacDonald IM, Hoang S. X-gebundene angeborene Retinoschisis. 2003 Oktober 24 . In: Schmidt M.P., Ardinger H.H., Pagon Ra., et al., Herausgeberanmerkung. GeneReviews® . Seattle (WA): Universität von Washington, Seattle; 1993-2020. Erhältlich ab: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1222/
4. Saleheen D, Ali EIN, Khanum S, Ozair MZ, Zaidi M, Sethi MJ, et al. Molekulare Analyse des XLRS1-Gens bei 4 Frauen mit X-chromosomaler juveniler Retinoschisis. Kann J Ophthalmol. 2008 Oktober;43(5):596-9.
5. Rodriguez FJ, Rodriguez A, Mendoza-Londoño R, Tamayo ML. X-chromosomale Retinoschisis bei drei Frauen aus derselben Familie: eine Phänotyp-Genotyp-Korrelation. Retina (Philadelphia, Pa). 2005 Januar;25(1):69-74.
6. Grayson C, Reid SNM, Ellis JA, Rutherford A, Sowden JC, Yates JR., et al. Retinoschisin, das X-verknüpfte Retinoschisis-Protein, ist ein sezerniertes Photorezeptorprotein und wird von Weri–Rb1-Zellen exprimiert und freigesetzt. Hum Mol Genet. 2000 Juli 22;9(12):1873-9.
7. Yassur Y., Nissenkorn I., Ben-Sira I., Kaffe S., Goodman RM. Autosomal dominante Vererbung der Retinoschisis. In: American Journal of Ophthalmology. 1. September 1982;94(3):338-43.
8. George NDL, Yates JR., Moore BEI. Klinische Merkmale bei betroffenen Männern mit X-chromosomaler Retinoschisis. Arch Ophthalmol. 1996 Beschädigen 1;114(3): 274-80.
9. George NDL, Yates JR., Moore BEI. Klinische Merkmale bei betroffenen Männern mit X-chromosomaler Retinoschisis. Arch Ophthalmol. 1996 Beschädigen 1;114(3): 274-80.
10. Yassur Y., Nissenkorn I., Ben-Sira I., Kaffe S., Goodman RM. Autosomal dominante Vererbung der Retinoschisis. In: American Journal of Ophthalmology. 1. September 1982;94(3):338-43.
11. Zhang L, Reyes R, Lee W, Chen CC, Chan L, Sujirakul T, et al. Schnelle Auflösung der Retinoschisis mit Acetazolamid. Doc Ophthalmol. 2015 August;131(1):63-70.
12. Apuschkin MA, Fishman GA. Anwendung von Dorzolamid bei Patienten mit X-chromosomaler Retinoschisis. Retina (Philadelphia, Pa). Sep 2006;26(7):741–5.
13. Gupta K, Das D, Bhattacharjee H, Deka H, Magdalene D, Deshmukh S. Juvenile X-chromosomale Retinoschisis: Ansprechen auf die topische Dorzolamid-Therapie. TNOA J Ophthalmic Sci Res 2018 ;56:35-7. Erhältlich ab: http://www.tnoajosr.com/text.asp?2018/56/1/35/233726
14. Cukras CA, Wiley ER, Jeffrey BG, Sen HN, Turriff EIN, Zeng Y, Vijayasarathy C, Marangoni D, Ziccardi L, Kjellstrom S, Park TK, Hiriyanna S, Wright JF, Colosi P, Wu X, Busch RA, Wei LL, Sieben PA. Retinale AAV8-RS1-Gentherapie bei X-chromosomaler Retinoschisis: Erste Ergebnisse einer Phase-I / IIa-Studie durch intravitreale Verabreichung. In: Mol Ther. 2018;26:2282–94.
15. Rishi E, Gopal L, Rishi P, Deshmukh H. Angeborene x-chromosomale Retinoschisis: ein neuartiger Ansatz zur Behandlung einer großen schitischen Höhle, die die Makula überhängt. Retin Cases Brief Rep. 2009;3(1):105-7.