Zyclara
WARNUNGEN
Im Abschnitt VORSICHTSMAßNAHMEN enthalten.
VORSICHTSMAßNAHMEN
Lokale Hautreaktionen
Intensive lokale Hautreaktioneneinschließlich Hautnässen oder Erosion kann nach einigen Anwendungen von ZYCLARACream auftreten und kann eine Unterbrechung der Dosierung erfordern . ZYCLARA Creme hat thepotential zu verschlimmern entzündliche bedingungen der haut, einschließlich chronicgraft versus host krankheit.
Schwere lokale Entzündungreaktionen der weiblichen äußeren Genitalien können zu schweren Vulvaschwellungen führen.Eine starke Schwellung der Vulva kann zu Harnverhalt führen. Die Dosierung sollte bei schwerer Vulvaschwellung unterbrochen oder abgebrochen werden.
Die Anwendung von ZYCLARA Cream wird nicht empfohlen, bis die Haut von einer vorherigen medikamentösen oder chirurgischen Behandlung geheilt ist.
Systemische Reaktionen
Grippeähnliche Anzeichen und Symptome können lokale Hautreaktionen begleiten oder sogar vorausgehen und Müdigkeit, Übelkeit, Fieber, Myalgien, Arthralgien, Unwohlsein und Schüttelfrost umfassen. Eine Unterbrechung der Dosierung und eine Beurteilung des Patienten sollten in Betracht gezogen werden .
Lymphadenopathie trat bei 2% der mit ZYCLARA-Creme behandelten Patienten mit aktinischer Keratose auf, 3,75% und bei 3% der mit ZYCLARA-Creme behandelten Patienten 2,5% .Diese Reaktion verschwand bei allen Probanden innerhalb von 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung.
Risiken der Exposition gegenüber ultraviolettem Licht
Exposition gegenüber Sonnenlicht (Einschließlichsonnenlicht) sollte während der Anwendung von ZYCLARA-Creme vermieden oder minimiert werden. Patienten sollten gewarnt werden, Schutzkleidung (z. B. einen Hut) zu verwenden, wenn Sie ZYCLARACream verwenden. Patienten mit Sonnenbrand sollten angewiesen werden, ZYCLARA-Creme erst zu verwendenvoll erholt. Patienten, die erhebliche Sonnenexposition haben können, z.B. aufgrund ihrer Beschäftigung, und Patienten mit inhärenter Empfindlichkeit gegenüber Sonnenlicht sollten bei der Anwendung von ZYCLARA-Creme Vorsicht walten lassen.
In einer Tierphoto-Karzinogenitätsstudie verkürzte Imiquimod-Creme die Zeit bis zur Hauttumorbildung . Die Verstärkung der ultravioletten Karzinogenität hängt nicht unbedingt von phototoxischen Mechanismen ab.Daher sollten Patienten natürliche oder künstliche Sonneneinstrahlung minimieren oder vermeiden.
Erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von Imiquimod
Die gleichzeitige Anwendung von ZYCLARACream und anderen Imiquimod-Produkten im selben Behandlungsbereich sollte vermieden werden, da sie denselben Wirkstoff (Imiquimod) enthalten und das Risiko und die Schwere lokaler Hautreaktionen erhöhen können.
Die Sicherheit der gleichzeitigen Anwendung von ZYCLARA-Creme und anderen Imiquimod-Arzneimitteln ist nicht erwiesen und sollte vermieden werden, da sie denselben Wirkstoff (Imiquimod) enthalten und das Risiko und die Schwere systemischer Reaktionen erhöhen können.
Immunzellaktivierung bei Autoimmunerkrankungen
ZYCLARA-Creme sollte bei Patienten mit vorbestehenden Autoimmunerkrankungen mit Vorsicht angewendet werden, da Imiquimod Immunzellen aktiviert .
Informationen zur Patientenberatung
Siehe FDA-zugelassene Patientenetikettierung (PATIENTENINFORMATION)
Gebrauchsanweisung
ZYCLARA-Creme sollte wie von einem Arzt verordnet verwendet werden. ZYCLARA Creme ist nur zur äußerlichen Anwendung bestimmt. Kontakt mit den Augen, Lippen, Nasenlöchern, Anus und Vagina sollte vermieden werden .
Der Behandlungsbereich sollte nicht verbunden oder anderweitig verschlossen werden. Teilweise verwendete Pakete sollten verworfen werdenund nicht wiederverwendet. Pumpen sollten nach Abschluss einer vollständigen Behandlung verworfen Werdenkurs. Der verschreibende Arzt sollte die richtige Anwendungstechnik demonstrieren, um den Nutzen der ZYCLARA-Creme-Therapie zu maximieren.
Es wird empfohlen, dass Patientenwaschen Sie ihre Hände vor und nach dem Auftragen von ZYCLARA Creme.
Lokale Hautreaktionen
Bei Patienten können während der Behandlung mit ZYCLARA-Creme lokale Hautreaktionen auftreten. Mögliche lokale Hautreaktionen umfassen Erythem, Ödem, Erosionen / Ulzerationen, Weinen / Exsudat, Abblättern / Schuppenbildung / Trockenheit und Schorf / Krustenbildung. Diese Reaktionen können von leichter bis schwerer Inintensität reichen und sich über die Applikationsstelle hinaus auf die umgebende Haut erstrecken.Bei Patienten können auch Reaktionen an der Applikationsstelle wie Juckreiz, Reizung oder Schmerzen auftreten .
Lokale Hautreaktionen können von einer solchen Intensität sein, dass Patienten Ruhezeiten von der Behandlung benötigen.Die Behandlung mit ZYCLARA-Creme kann nach der Hautreaktion wieder aufgenommen werdensubsided, wie vom Arzt bestimmt. Bei aktinischer Keratose sollte jedoch jeder Behandlungszyklus aufgrund versäumter Dosen oder Ruhepausen nicht über 2 Wochen hinaus verlängert werden. Bei äußeren Genitalwarzen sollte die Behandlung nicht verlängert werdenüber 8 Wochen hinaus aufgrund versäumter Dosen oder Ruhezeiten. Patienten sollten sich umgehend an ihren Arzt wenden, wenn an der Applikationsstelle Anzeichen oder Symptome auftreten, die ihre tägliche Aktivität einschränken oder verbieten oder die weitere Anwendung der Creme erschweren.
Aufgrund lokaler Hautreaktionen erscheint der Behandlungsbereich während der Behandlung und bis zur Heilung wahrscheinlich merklich anders als bei normaler Haut. Lokalisierte Hypopigmentierung und Hyperpigmentierung wurden nach Anwendung von Imiquimod-Creme berichtet. Theseskin Farbveränderungen können bei einigen Patienten dauerhaft sein.
Systemische Reaktionen
Bei Patienten können während der Behandlung mit ZYCLARA-Creme flu-ähnliche systemische Anzeichen und Symptome auftreten.Systemische Anzeichen und Symptome können Müdigkeit, Übelkeit, Fieber, Myalgie, Unwohlsein, Arthralgie und Schüttelfrost sein . Eine Unterbrechung der Dosierung und eine Beurteilung des Patienten sollten in Betracht gezogen werden.
Patienten, die wegen aktinischer Keratose (AK) behandelt werden
Die Dosierung erfolgt einmal täglich vor dem Zubettgehen auf die Haut des betroffenen Bereichs (gesamtes Gesicht oder kahle Kopfhaut) für zwei 2-wöchige Behandlungszyklen, die durch eine 2-wöchige Nichtbehandlungsphase getrennt sind. Die Behandlungsdauer sollte jedoch aufgrund versäumter Dosen oder Ruhezeiten nicht über zwei 2-wöchige Behandlungszyklen hinaus verlängert werden. Die Behandlung sollte für den gesamten Behandlungsverlauf fortgesetzt werden, auch wenn alle aktinischen Keratosen verschwunden zu sein scheinen .
Es wird empfohlen, dass Patientenwaschen Sie ihre Hände vor und nach dem Auftragen von ZYCLARA Creme. Vor dem Auftragen der Creme sollte der Patient den Behandlungsbereich mit milder Seife und Wasser waschen und den Bereich gründlich trocknen lassen.
Es wird empfohlen, den Behandlungsbereich 8 Stunden nach der Anwendung von ZYCLARACream mit milder Seife und Wasser zu waschen.
Bei den meisten Patienten, die ZYCLARACream zur Behandlung von AK anwenden, treten bei normaler Dosierung Erytheme, Abplatzungen / Schuppungen / Trockenheit und Schürfwunden / Krustenbildung an der Applikationsstelle auf .
Die Verwendung von Sonnenschutzmitteln wird empfohlen, und die Patienten sollten die Exposition gegenüber natürlichem oder künstlichem Sonnenlicht (Sonnenbänke oder UVA / B-Behandlung) während der Anwendung von ZYCLARA-Creme minimieren oder vermeiden .
Während der Behandlung können zusätzliche Läsionen im Behandlungsbereich auftreten.
Patienten, die wegen äußerer Genitalwarzen (EGW) behandelt werden
Die Dosierung erfolgt einmal täglich vor dem Schlafengehen auf die Haut der betroffenen Warzenbereiche. Die Behandlung mit ZYCLARA-Creme sollte fortgesetzt werden, bis die Genital- / Perianalwarzen vollständig beseitigt sind oder bis zu 8 Wochen.
Es wird empfohlen, den Behandlungsbereich etwa 8 Stunden nach der Anwendung der ZYCLARA-Creme mit milder Seife und Wasser zu waschen.
Es ist üblich, dass Patienten lokale Hautreaktionen wie Erythem, Erosion, Exsudat, Abblättern / Schuppenbildung, Schorf / Krustenbildung und Ödeme an der Applikationsstelle oder in der Umgebung erfahren.
Sexueller (genitaler, analer, oraler)Kontakt sollte vermieden werden, während ZYCLARA-Creme auf der Haut ist. Die Anwendung VONZYCLARA Creme in der Vagina gilt als intern und sollte vermieden werden.Weibliche Patienten sollten besondere Vorsicht walten lassen, wenn sie die Creme beim Öffnen der Vagina auftragen, da lokale Hautreaktionen auf den empfindlichen feuchten Oberflächen zu Schmerzen oder Schwellungen führen und Schwierigkeiten beim Wasserlassen verursachen können.
Unbeschnittene Männer Behandelnwarzen unter der Vorhaut sollten die Vorhaut zurückziehen und den Bereich täglich reinigen.
Neue Warzen können sich während entwickelntherapie, da ZYCLARA Creme kein Heilmittel ist.
Die Wirkung von ZYCLARA-Creme aufdie Übertragung von Genital- / Perianalwarzen ist unbekannt.
ZYCLARA Creme kann schwächenkondome und Vaginalmembranen, daher wird die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen.
Sollte eine starke lokale Hautreaktion auftreten, sollte die Creme durch Waschen des Behandlungsbereichs mit milder Seife und Wasser entfernt werden.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fertilität
In einer oralen (Gavage-) Studie zur Karzinogenität von Ratten wurde Imiquimod 24 Monate lang 2X wöchentlich (bis zu 6 mg/kg/Tag) oder täglich (3 mg/kg/Tag) an Wistar-Ratten verabreicht. In der Studie zur Kanzerogenität oraler Ratten wurden keine behandlungsbedingten Tumore bis zu den höchsten in dieser Studie getesteten Dosen von 6 mg/kg 2X/Woche bei weiblichen Ratten (7,1 X MRHD basierend auf wöchentlichen AUC-Vergleichen), 4 mg/kg 2x/Woche bei männlichen Ratten (6,1X MRHD basierend auf wöchentlichen AUC-Vergleichen) oder 3 mg/kg 7X/Woche bei männlichen und weiblichen Ratten (12X MRHD basierend auf wöchentlichen AUC-Vergleichen) festgestellt.
In einer dermalen Mauskarzinogenitätsstudie wurde Imiquimod-Creme (bis zu 5 mg / kg / Anwendung Imiquimod or0,3% Imiquimod-Creme) 24 Monate lang 3X / Woche auf den Rücken von Mäusen aufgetragen. Ein statistisch signifikanter Anstieg der Inzidenz von Leberadenomen Undkarzinomen wurde bei hochdosierten männlichen Mäusen im Vergleich zu männlichen Kontrollmäusen festgestellt (21XMRHD basierend auf wöchentlichen AUC-Vergleichen). Eine erhöhte Anzahl von Hautpapillomen wurde bei Tieren der Vehikel-Creme-Kontrollgruppe nur an der behandelten Stelle beobachtet.
In einer 52-wöchigen Dermalphoto-Karzinogenitätsstudie war die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Hauttumorbildung bei haarlosen Mäusen nach chronischer topischer Dosierung (3X / Woche) verringert; 40 Wochen Behandlung, gefolgt von 12 Wochen Beobachtung) bei gleichzeitiger UV-Bestrahlung (5 Tage pro Woche) mit Vehikel allein. Bei der Zugabe des Wirkstoffs Imiquimod zur Vehikelcreme wurde keine über den Vehikeleffekt hinausgehende zusätzliche Wirkung auf die Tumorentwicklung festgestellt.
Basierend auf den Ergebnissen von fünf In Vitrogenotoxizitätstests (Ames-Assay, Maus-Lymphom-L5178Y-Assay, chinesischer Hamster-Chromosomenaberrationstest für Eierstockzellen, Chromosomenaberrationstest für humane Lymphozyten und SHE-Zelltransformationstest) und drei In vivo-Genotoxizitätstests (Knochenmark-Zytogenetik-Assay für Ratten und Hamster und ein Maus-Dominant-Lethal-Test) zeigte Imiquimod keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial.
Die tägliche orale Verabreichung von Eliquimod an Ratten während der Paarung, Trächtigkeit, Geburt und Stillzeit zeigte keine Auswirkungen auf Wachstum, Fruchtbarkeit oder Fortpflanzung bei Dosen bis zum 25-fachen MRHD basierend auf AUC-Vergleichen.
Anwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie C
Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. ZYCLARA-Creme sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Die Berechnungen der Tiermultiplikatoren der Humanexposition basierten auf täglichen Dosisvergleichen für die reproduktionstoxikologischen Studien, die in diesem Abschnitt und in Abschnitt 13.1 beschrieben wurden. Die Tiermultiplikatoren der Exposition beim Menschen basierten auf wöchentlichen Dosisvergleichen für die in Abschnitt 13.1 beschriebenen Studien zur Karzinogenität. Für das in diesem Abschnitt und in Abschnitt 13.1 dargestellte Tiermehrfache der Expositionsverhältnisse beim Menschen wurde die empfohlene Höchstdosis für den Menschen (MRHD) auf 2 Päckchen (500 mg Creme) pro Behandlung der aktinischen Keratose mit ZYCLARA-Creme (Imiquimod 3,75%, 18) festgelegt.75 mg Imiquimod) für den BSA-Vergleich. Der maximale menschliche AUC-Wert, der bei der Behandlung von äußeren Genital- und Perianalwarzen erhalten wurde, war höher als der bei der Behandlung von aktinischer Keratose erhaltene und wurde bei der Berechnung von Tiermultiples von MRHD verwendet, die auf einem AUC-Vergleich basierten.
Systemische Embryofetalentwicklungsstudien wurden an Ratten und Kaninchen durchgeführt. Orale Dosen von 1, 5 und20 mg / kg / Tag Imiquimod wurden während der Organogenese(Gestationstage 6-15) an trächtige weibliche Ratten verabreicht. Bei Vorliegen einer Maternaltoxizität wurden fetale Effekte bei 20 mg / kg / Tag (163-fache MRHD basierend auf AUCcomparisons) festgestellt, darunter erhöhte Resorptionen, verringertes fetales Körpergewicht, Verzögerungen bei der Skelettverknöcherung, gebogene Extremitätenknochen und zwei Feten in einem Wurf (2 von 1567 Feten) zeigten Exenzephalie, hervorstehende Zungen und niedrig gesetzte Zähne. Bei 5 mg/kg/Tag (28-fache MRHD basierend auf AUC-Vergleichen) wurden keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf die embryofetale Toxizität oder Teratogenität festgestellt.
Intravenöse Dosen von 0.5, 1 und2 mg/kg/Tag Imiquimod wurden trächtigen weiblichen Kaninchen während der Organogenese(Gestationstage 6-18) verabreicht. Bei 2 mg/kg/Tag (2,1-fache MRHD basierend auf BSA-Vergleichen), der höchsten in dieser Studie bewerteten Dosis, oder 1 mg/kg / Tag (115-fache MRHD basierend auf AUC-Vergleichen) wurden keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf die embryofetale Toxizität oder Teratogenität festgestellt.
Eine kombinierte Fertilitäts- und peri- und postnatale Entwicklungsstudie wurde an Ratten durchgeführt. Orale Dosen von 1, 1.5, 3 und 6 mg/kg/Tag Imiquimod wurden männlichen Ratten 70 Tage vor der Geburt bis zur Paarungszeit und weiblichen Ratten 14 Tage vor der Geburt bis zur Geburt und Laktation verabreicht. Bei Dosen bis zu 6 mg / kg / Tag(25-fache MRHD basierend auf AUC-Vergleichen) wurden keine Auswirkungen auf Wachstum, Fertilität, Fortpflanzung oder postnatale Entwicklung festgestellt study.In das Fehlen einer maternalen Toxizität, gebogene Extremitätenknochen wurden bei den F1feten bei einer Dosis von 6 mg / kg / Tag (25X MRHD basierend auf AUC-Vergleichen) festgestellt. Dieser fetale Effekt wurde auch in der mit Imiquimod durchgeführten Studie zur oralen embryofetalen Entwicklung bei Ratten festgestellt. Bei 3 mg/kg/Tag (12-fache MRHD basierend auf AUC-Vergleichen) wurden keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf die Teratogenität festgestellt.
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob Imiquimod nach Anwendung von ZYCLARA-Creme in die Muttermilch übergeht. weilViele Medikamente werden in die Muttermilch ausgeschieden, Vorsicht ist geboten, wenn ZYCLARACream stillenden Frauen verabreicht wird.
Pädiatrische Anwendung
AK ist eine Erkrankung, die in der pädiatrischen Bevölkerung nicht allgemein beobachtet wird. Die Sicherheit und Wirksamkeit von ZYCLARACream für AK bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
Sicherheit und Wirksamkeit Stationäre Patienten mit äußeren Genital- / Perianalwarzen unter 12 Jahren sind noch nicht etabliert.
Imiquimod 5% Creme wurde in zwei randomisierten, vehikel-kontrollierten, doppelblinden Studien mit702 pädiatrischen Patienten mit Molluscum contagiosum (MC) bewertet (470 Patienten, die Imiquimod ausgesetzt waren; Durchschnittsalter 5 Jahre, Bereich 2-12 Jahre). Die Probanden wendeten Imiquimodcreme oder Vehikel 3-mal wöchentlich für bis zu 16 Wochen an. Die vollständige Clearance (keine MC-Läsionen)wurde in Woche 18 beurteilt. In Studie 1 betrug die vollständige Clearance-Rate 24%(52/217) in der Imiquimod-Creme-Gruppe im Vergleich zu 26% (28/106) in der Vehikel-Gruppe. In Studie 2 betrugen die Clearance-Raten 24% (60/253) in der Imiquimod-Cremegruppe im Vergleich zu 28% (35/126) in der Vehikelgruppe. Diese Studien konnten die Wirksamkeit nicht nachweisen.
Ähnlich wie in den Studien, die bei Erwachsenen durchgeführt wurden, war die am häufigsten berichtete Nebenwirkung aus 2 Studien bei Kindern mit Molluscum contagiosum eine Reaktion an der Applikationsstelle.Unerwünschte Ereignisse, die bei mit Imiquimod behandelten Patienten im Vergleich zu mit Vehikel behandelten Patienten häufiger auftraten, ähnelten im Allgemeinen denen, die in Studien in für Erwachsene zugelassenen Indikationen beobachtet wurden, und schlossen auch Otitis media (5% Imiquimod vs. 3% Vehikel) und Konjunktivitis (3% Imiquimod vs. 2% Vehikel) ein.
Erythem war die am häufigsten berichtete lokale Hautreaktion. Schwere lokale Hautreaktionen, über die von mit Imiquimod behandelten Probanden in den pädiatrischen Studien berichtet wurde, umfassten Erytheme (28%), Ödeme (8%), Schorfbildung/Krustenbildung (5%), Schuppenbildung/Schuppenbildung (5%), Erosion (2%) und Tränen/Exsudat (2%).
Die systemische Resorption von Imiquimod über die betroffene Haut von 22 Probanden im Alter von 2 bis 12 Jahren mit ausgedehnter MC, die mindestens 10% der gesamten Körperoberfläche betraf, wurde nach Einzel- und Mehrfachdosen bei einer Dosierungshäufigkeit von 3 Anwendungen pro Woche über 4 Wochen beobachtet. Der Prüfer bestimmte die angewendete Dosis, entweder 1, 2 oder 3 Packungen pro Dosis, basierend auf der Größe des Behandlungsbereichs und dem Gewicht des Probanden. Die medianen maximalen Serumkonzentrationen lagen am Ende von Woche 4 zwischen 0,26 und 1.06 ng / ml, außer bei einer 2-jährigen Frau, die 2 Päckchen Studienmedikament pro Dosis erhielt, hatte eine Cmax von 9,66 ng / ml nach mehrfacher Dosierung. Kinder im Alter von 2-5 Jahren erhielten Dosen von 12,5 mg (eine Packung) oder 25 mg (zwei Packungen) Imiquimod und hatten mediane Mehrfachdosis-Spitzenserumspiegel von etwa 0,2 bzw. 0,5 ng / ml. Kinder im Alter von 6-12 Jahren erhielten Dosen von 12,5 mg, 25 mg oder 37,5 mg (drei Packungen) und hatten mediane Serumspiegel mit mehreren Dosen von etwa 0,1, 0,15 bzw. 0,3 ng / ml.Unter den 20 Probanden mit auswertbaren Laborbewertungen verringerte sich die mediane Leukozytenzahl um 1,4 * 109 / l und die mediane absolute Neutrophilenzahl um 1,42 * 109 / L.
Geriatrische Anwendung
Von den 320 Probanden, die in den AK-klinischen Studien mit ZYCLARA-Creme behandelt wurden, waren 150 Probanden (47%) 65 Jahre oder älter. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet.