den prognostiske betydning af inspiratorisk kapacitet i pulmonal arteriel Hypertension

abstrakt

baggrund: patienter med pulmonal arteriel hypertension (PAH) til stede med en ændret inspiratorisk kapacitet (IC), der afspejler dynamisk hyperinflation (DH), der fører til mekaniske begrænsninger og overdreven ventilationsbehov, især under træning, hvilket resulterer i anstrengende dyspnø. Mål: Vurdering af de langsigtede konsekvenser af ændret IC og DH i PAH. Metoder: 50 patienter med nydiagnosticeret PAH blev prospektivt rekrutteret. Alle patienter blev vurderet ved hjælp af højre hjertekateterisering, 6-min gåafstand (6MND) test, lungefunktion og kardiopulmonal træningstest, herunder vurdering af IC. Resultater: 37 patienter med idiopatisk PAH og 13 patienter med tilstande forbundet med PAH (29 kvinder; gennemsnitsalder 51,6 g 15,1 år; Verdenssundhedsorganisationen, hvem klasse, 2,7 g 0,6) præsenteret med et gennemsnitligt pulmonalt arterielt tryk på 42,8 g 15.9 mm Hg og pulmonal vaskulær resistens (PVR) på 737,2 liter 592,8 dyn*s/cm5. Den gennemsnitlige IC i hvile var 87,2 til 17,3% pred. Kaplan-Meier-analyse afslørede, at patienter med en IC i hvile >89% pred. havde en signifikant bedre 5-årig overlevelse end dem med lavere værdier (94,1 vs. 75,1%; log-rank p = 0,036). Univariat analyse identificeret IC i hvile (%pred.) som en forudsigelse for overlevelse med et fareforhold (HR) på 5,05 (95% konfidensinterval, CI, 0,97-26,24, p = 0,054). I multivariat analyse inklusive PVR, hvem klasse, 6mnd og peak iltoptagelse som kovariater, IC i hvile forblev en uafhængig forudsigelse for overlevelse (HR: 8,06, 95% CI 0,92-70,34; p = 0,059). DH udtrykt som kritisk eller statisk hyperinflation udtrykt som IC/total lungekapacitet i hvile afslørede ingen prognostisk betydning. Konklusion: hos patienter med PAH er IC i hvile af prognostisk betydning på diagnosetidspunktet.

til 2014 S. Karger AG, Basel

introduktion

pulmonal arteriel hypertension (PAH) er kendetegnet ved progressiv pulmonal vaskulær remodeling og højre ventrikulær dysfunktion, der fører til højre hjertesvigt . Hos de fleste patienter er det første symptom anstrengende dyspnø, der fører til nedsat træningskapacitet, hvilket igen dramatisk påvirker livskvaliteten hos PAH-patienter . Tidligere har vurderingen af prognostiske faktorer identificeret flere parametre relateret til træningskapaciteten hos PAH-patienter, såsom 6-min gåafstand (6 MND) test, top iltoptagelse (VO2-top) eller ventilationsækvivalent for kulsyre hos PAH-patienter .

for nylig er abnormiteter i åndedrætsmekanik påvist under kardiopulmonal træningstest (CPET) blevet beskrevet hos patienter med PAH, for det meste i en undergruppe af patienter med idiopatisk PAH, men også hos patienter med kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension . En ændret inspiratorisk kapacitet (IC) i hvile med et dynamisk fald under træning ledsaget af en stigning i slutekspiratorisk lungevolumen og begrænsning af tidevandsvolumen (VT) er kendt som dynamisk hyperinflation (DH) og er blevet beskrevet hos cirka 60% af PAH-patienter, der adskiller såkaldte ‘hyperinflatorer’ fra ‘nonhyperinflatorer’ . Årsagerne til nedsat åndedrætsmekanik hos patienter med PAH forstås ikke fuldstændigt, men mulige forklaringer inkluderer perifer luftvejsobstruktion på grund af de mekaniske kræfter, der virker på perifere luftveje af de udvidede prækapillære lungearterier eller lokale inflammatoriske begivenheder .

indtil videre er den prognostiske virkning af en ændret IC i hvile bedst beskrevet hos patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL). Den forudsagte IC i hvile (%pred.) og IC i forhold til total lungekapacitet (TLC) i hvile har vist sig at forudsige al årsag og respiratorisk dødelighed . Desuden blev det påvist, at disse parametre var temmelig relateret til anstrengende dyspnø og træningsintolerance end parametre afledt af statiske lungefunktionsmålinger . Målingen af IC kan udføres pålideligt ved at registrere strømningsvolumensløjfer i hvile og ved maksimal træning under rutinemæssig CPET, og således kan en specifik undergruppe af PAH-patienter med nedsat åndedrætsmekanik identificeres .

Derfor antog vi, at IC og DH kunne være prognostiske faktorer i PAH.

patienter og metoder

vi evaluerede prospektivt en kohorte af PAH-patienter ved pulmonal Hypertension Center (Institut for Intern Medicin, Universitetshospital Giessen) i Giessen, Tyskland, mellem marts 2007 og juli 2009, som blev fulgt op indtil maj 2013. Det etiske udvalg for det medicinske fakultet ved Universitetet i Giessen godkendte undersøgelsen (godkendelse nr.113/11). Kun patienter med nydiagnosticeret PAH ved den første præsentation til vores center, hvor de blev tilmeldt denne undersøgelse. Baseret på påvisning af DH i en heterogen gruppe af forbehandlede patienter med pulmonal hypertension (PH) i 2007 var den nuværende undersøgelse planlagt til prospektivt at følge op oprindeligt terapi-naive PAH-gruppe 1-patienter .

PH-patienter klassificeret i Verdenssundhedsorganisationen (hvem) gruppe 2-5 med en rygehistorie i 10 pakningsår og signifikant bevis for et obstruktivt og/eller restriktivt ventilationsmønster, tvunget udåndingsvolumen i 1 s (FEV1)/vital kapacitet i 70% og/eller TLC i 80% pred. blev udelukket fra undersøgelsen. Desuden blev patienter, der ikke var i stand til at gennemgå CPET med måling af IC på tidspunktet for den første præsentation, og patienter, der manglede opfølgningsdata, udelukket.

alle PAH-patienter blev diagnosticeret i henhold til de nuværende retningslinjer og blev inkluderet, når diagnosen PAH i gruppe 1 blev bekræftet ved højre hjertekateterisering baseret på et gennemsnitligt pulmonalt arterielt tryk (mPAP) 25 mm Hg, et pulmonalt arterielt kiletryk (pap) < 15 mm Hg og en pulmonal vaskulær resistens (PVR) 240 dyn*s/cm og udelukkelse af samtidige sygdomme, der ikke er kompatible med diagnosen PAH .

alle PAH-patienter, der blev tilmeldt, gennemgik en lungefunktionstest, cpet og højre hjertekateterisering, og hvem funktionel klassificering, 6mnd og hjerne natriuretiske peptidniveauer (BNP) blev vurderet.

lungefunktionstest blev udført i henhold til de nuværende anbefalinger og blev præsenteret som procentdele af forudsagte normale værdier i henhold til retningslinjerne fra European Respiratory Society (Masterscreen Body Karrus, Viasys Healthcare Karrus; Jaeger) . Forudsagt IC blev beregnet som forudsagt TLC minus forudsagt funktionel restkapacitet, som beskrevet tidligere .

vi udførte en symptombegrænset inkrementel CPET (Vmaks 229 kr., Pefusion kr.) i henhold til gældende anbefalinger ved hjælp af et cyklusergometer i semisupinstilling med en indledende opvarmning på 2 minutter efterfulgt af stigninger på 30 V. hvert 2. minut, indtil træningen blev afsluttet, enten på grund af træningsbegrænsende symptomer fra patienten, eller fordi slutpunkterne blev nået. Patienterne blev bedt om at udøve op til deres individuelle grænse. Måling af IC blev udført to gange i hvile og en gang under maksimal træning, mens middelværdien af begge målinger i hvile blev anvendt i undersøgelsen. IC-manøvrer blev udført og analyseret som beskrevet detaljeret tidligere .

DH blev defineret som et fald i IC (KURSIC) under maksimal træning af 150 ml, som tidligere blev valideret for KOL-patienter . Til yderligere analyse blev patientpopulationen adskilt for CRP IC og dikotomiseret til en værdi af CRP -150 ml for at karakterisere hyperinflatorer og nonhyperinflatorer. Statisk hyperinflation blev vurderet af IC i hvile som procentdel af TLC (IC/TLC) .

efter tilmelding af patienterne til undersøgelsen blev behandling med pulmonale vasoaktive terapier initieret i henhold til de nuværende retningslinjer . Opfølgningsdata blev hentet fra den lokale PAH-database, mens patienter rutinemæssigt blev fulgt op hver 3-6 måned. Klinisk forværring blev defineret som behovet for initiering af yderligere specifikke PAH-behandlinger, forværring af højre hjertefunktion, reduktion i 6 mg med >20% sammenlignet med baseline-værdier, forværring af funktionsklasse, transplantation eller død på grund af alle årsager.

Data udtrykkes som middelkurs SD for normalt distribuerede parametre eller som medianer og interkvartilområder. Den 2-tailed t-test eller Mann-Hvidney U-test blev brugt til at teste for forskelle mellem grupper, alt efter hvad der var relevant. Kaplan-Meier-analyser med log-rank-test blev brugt til at vurdere forskelle i overlevelse afhængigt af den indledende vurdering af IC og DH. Univariate og multivariate regressionsmodeller blev brugt til at vurdere uafhængige forudsigere for langvarig overlevelse. p < 0, 05 blev betragtet som statistisk signifikant; for sammenligninger mellem grupper blev Bonferroni-korrektion for multiple test overvejet. For overlevelse analyse, patienter, hvor enten adskilt ved medianen af IC i hvile eller ved en værdi på -150 ml RURIC. Statistisk analyse blev udført ved hjælp af SPSS, version 21.0 (IBM, Armonk, N. Y., USA).

resultater

vi inkluderede 50 PAH-patienter (29 kvinder og 21 mænd): 37 patienter med idiopatisk PAH, 9 patienter med PAH forbundet med bindevævssygdomme, 2 patienter med portopulmonal hypertension og 2 patienter med PAH på grund af medfødt hjertesygdom. Patienter præsenteret med en gennemsnitlig alder på 51,6 og 15,1 år og et kropsmasseindeks (BMI) på 26 og 4,6. Patienter udviste en prækapillær PH med en mPAP på 42,8 liter 15,9 mm Hg, pant på 7,9 liter 3,2 mm Hg og stærkt forøget PVR på 737,2 liter 592,8 dyn*s/cm5, mens hvem-funktionsklassen var 2,7 liter 0,6. BNP-niveauer blev forhøjet ved 125,3 liter 158,6 pg / ml. Lungefunktionstest afslørede ingen signifikante obstruktive eller restriktive ventilations abnormiteter bortset fra tvungen ekspiratorisk strømning ved 50% af FVC (FEF50) og 25% (FEF25; % pred.), som blev reduceret, hvilket indikerer lille luftvejssygdom. Træningskapaciteten blev markant reduceret med VO2-toppen på 13,7 liter 5,1 ml*kg-1min-1 (50,8 liter 15,3% pred.) og en 6MUND på 412 liter 112 m (tabel 1). Målinger af IC afslørede en gennemsnitlig IC i hvile på 87,2 til 17,3% pred. med et fald fra hvile til maksimal træning på -104 liter 320 ml (KURSIC).

Tyve-one PAH patienter udstillet betydelig hyperinflation med ΔIC ≥150 ml (mean ΔIC af -386 ± 235 ml), mens 29 patienter præsenteret med en nonhyperinflation mønster (ΔIC af 100 ± 201 ml; p < 0.001). Den kliniske lungefunktion og hæmodynamiske parametre adskilte sig ikke signifikant mellem hyperinflatorer og nonhyperinflatorer bortset fra IC/TLC (tabel 2).

patienter med median IC i hvile >89% pred. udviste en signifikant højere FEV1, IC/TLC i hvile og TLC, mens faldet i IC fra hvile til maksimal træning på -190 liter 330 ml ikke var signifikant sammenlignet med en IC-liter 89% pred. i hvile (PRICIC, p = 0,07). BMI og funktionelle og hæmodynamiske parametre var ikke forskellige (tabel 1).

Overlevelsesanalyse

patienter blev fulgt op over en periode på op til 74 måneder, hvor 8 patienter døde. De samlede 1 -, 3-og 5-årige overlevelsestider var henholdsvis 96,0, 91,3 og 84,7%. Til sammenligning udviste patienter, der døde, en signifikant reduceret træningskapacitet med en nedsat arbejdshastighed på 6 mg, VO2 peak og peak incremental cycle (Vpeak), men ingen forskelle i IC, lungefunktion og hæmodynamiske parametre var tydelige (tabel 3).

når dikotomiseret ved medianen afslørede Kaplan-Meier-overlevelsesplotter en signifikant bedre 5-årig overlevelse for patienter, der havde en IC i hvile, 89% pred. sammenlignet med dem med en lavere IC i hvile (94,1 vs. 75,1%; log-rank p = 0,036; fig. 1). Desuden er der hos patienter med en IC i hvile 89% pred. 5 gange øget, mens IC i hvile var en forudsigelse for dødelighed af alle årsager med et fareforhold (HR) på 5,05 (95% konfidensinterval, CI, for HR 0,97-26,24; p = 0,054). Når alder og køn blev føjet til regressionsmodellen, forblev IC i hvile en uafhængig forudsigelse for overlevelse (HR 9,06, 95% CI for HR 1,23-66,65; p = 0,03).

yderligere multivariat regressionsanalyse inklusive PVR, som klasse, 6mvd og VO2 peak som kovariater detekterede IC i hvile som signifikant relateret til overlevelse (p = 0,059; HR 8,06, 95% CI for HR 0,92-70,34).

KRISIC kunne ikke tilføje nogen signifikant prognostisk værdi. Kaplan-Meier-overlevelsesplotter afslørede ingen statistisk forskel i KURISK, når de dikotomiseres ved -150 ml (fig. 2). Koks-regression med KRISIC som kontinuerlig variabel (p = 0,665; HR 1,01, 95% CI for HR 0,964-1,06) og ved dikotomisering (p = 0,65; HR 1.4, 95% CI for HR 0, 33-6, 07) viste ingen af dem nogen forudsigelig effekt. Derudover afslørede IC / TLC i hvile ingen signifikant prognostisk værdi (data ikke vist). Der blev ikke vist nogen forskelle med hensyn til klinisk forværring for ic, ic / TLC i hvile og CHERIC, når de blev analyseret dikotomiseret eller som kontinuerligt kovariat (data ikke vist).

Diskussion

hos PAH-patienter kan et ændret åndedrætsmønster med en let reduceret IC i hvile og DH under maksimal træning bidrage til træningsintolerance og dyspnø, som for nylig beskrevet .

cirka 60% af PAH-patienter udviser en subklinisk perifer luftstrømsobstruktion, hvilket fører til dynamisk ‘luftfangst’ kendt som DH under maksimal træning . I den foreliggende undersøgelse målte vi IC under CPET i terapi-na-LARP PAH-patienter for at vurdere IC og DH som prognostiske faktorer.

studiegruppen bestod af patienter med PAH (hvem 1), der for det meste havde idiopatisk PAH i et avanceret sygdomsstadium (hvem 2, 7 kr 0, 6). Per definition udviser disse patienter intet signifikant restriktivt eller obstruktivt mønster i lungefunktionstest. Den gennemsnitlige ændring i IC under maksimal træning var -104 liter 320 ml i hele studiepopulationen. Repeterbarheden af IC-målinger under CPET til estimering af DH hos KOL-patienter blev tidligere vist, og på trods af manglen på data for PAH-patienter antager vi ingen forskel i repeterbarhed og pålidelighed.

i modsætning til Lavenesiana et al. , et signifikant fald i IC >150 ml blev udstillet af 42% af PAH-patienterne. Denne uoverensstemmelse forklares af metodologiske forskelle: mens vores undersøgelse definerede DH ved en tærskel på >150 ml, Lavenesiana et al. defineret DH som ethvert fald i IC under træning. Selvom der ikke findes validerede data for en tærskelværdi af DH for PAH-patienter. brug en gennemsnitlig DH på -150 kr 460 ml i Pah-hyperinflationsgruppen , som er signifikant forbundet med anstrengende dyspnø, og derfor antog vi, at det kliniske vigtige fald i IC under træning er kr150 ml, som valideret for KOL-patienter . I vores patientpopulation var der ingen signifikante forskelle mellem hyperinflatorerne og nonhyperinflatorerne med hensyn til klinisk lungefunktion og hæmodynamiske parametre, hvilket er i tråd med resultaterne af Lavenesiana et al. .

hos PAH-patienter er IC i hvile lidt, men signifikant reduceret sammenlignet med sunde kontroller . I vores undersøgelse patienter med IC i hvile > 89% pred. udviste et stærkere, men ubetydeligt fald i IC under træning sammenlignet med IC i hvile med 89% pred. Patienter med en IC-kurp 89% pred. kan være yderligere begrænset i deres træningskapacitet, hvilket afspejles af en reduceret IC/TLC i hvile og den efterfølgende begrænsning af VT – ekspansion – ikke kun under træning, men også i hvile-hvilket indikerer alvorlig svækkelse af åndedrætsmekanismer i denne undergruppe af patienter. Man kan spekulere i, at den reducerede IC er en indikator for nedsat ventilation under træning og dermed påvirker den maksimale VO2, som det er blevet foreslået hos KOL-patienter .

det er vigtigt, at denne undersøgelse for første gang indikerer, at IC i hvile er en forudsigelse for dødelighed af alle årsager hos PAH-patienter. Vi fandt, at PAH-patienter med IC i hvile > 89% pred. havde en signifikant bedre prognose på lang sigt (1-, 3 – og 5-års overlevelse) end patienter, der præsenterede med en initial IC-karrus 89% pred. Vi beregnede en stigning på 5% i overlevelse pr. Derfor er en IC i hvile med 89% pred. er forbundet med en 5 gange højere dødelighed af alle årsager. Interessant nok kunne Kristic og IC/TLC-forholdet i hvile, som både udtrykker DH og statisk hyperinflation, ikke afsløre nogen prognostisk betydning. Bekræftelse af tidligere offentliggjorte data blev signifikant lavere VO2-top -, Apeak-og 6mg-niveauer set hos patienter, der døde under opfølgningen (tabel 3).

hos patienter med KOL er IC/TLC-forholdet og IC i hvile velrapporterede kraftige prognostiske parametre for al-årsag og sygdomsspecifik respiratorisk dødelighed samt forekomsten af eksacerbationer, der kræver indlæggelse .

i KOL er tærskelværdierne for IC ved hvile 80% pred. og for IC / TLC i hvile er 25% blevet identificeret som prognostiske indikatorer. Lavere værdier indikerer mere alvorlig hyperinflation hos KOL-patienter, hvilket er i modsætning til vores undersøgelse af PAH-patienter, der præsenterede en højere tærskelværdi for IC i hvile .

bemærkelsesværdigt, så vidt vi ved, beskriver ingen nuværende undersøgelse i KOL dynamisk luftfangst målt som KURSISK som en prognostisk faktor.

hvad tilføjer denne observation til vores forståelse af respiratoriske mekanismer i PAH? Årsagen til det ændrede åndedrætsmønster i PAH med en reduceret IC i hvile og DH tilskrives subklinisk perifer pulmonal luftvejsobstruktion og inspirerende og ekspiratorisk muskelsvaghed ved svær sygdom . Derudover blev en signifikant reduceret IC i hvile og fald under træning forbundet med nedsat funktionel kapacitet også bemærket hos patienter med kronisk hjertesvigt . I sammenligning med PAH-patienter var eksspiratorisk strømningsbegrænsning ved kronisk hjertesvigt endda fraværende i hvile, men udåndingsstrømmen faldt under træning. Dette understøttes af vores data, der indikerer perifer lille luftvejssygdom med reduceret FEF50 og FEF25 i hele studiegruppen og et mere udtalt, omend ikke statistisk signifikant, fald i undergruppen af hyperinflatorer. Imidlertid skyldes den største begrænsning af træningsintolerance hos PAH-patienter nedsat pulmonal hæmodynamik, mens DH eller en reduceret IC i hvile kun er yderligere medvirkende faktorer.

vores prospektive undersøgelse har ikke demonstreret langsigtede konsekvenser af DH med hensyn til tiden til klinisk forværring og samlet overlevelse. Kun det ændrede åndedrætsmønster, som blev vist af IC i hvile, har indflydelse på den samlede overlevelse. Nytten af IC i hvile som en prognostisk faktor er derfor sandsynligvis lille og afspejler muligvis en undergruppe af PAH-patienter med åndenød på grund af en samlet avanceret sygdomstilstand. Denne undergruppe af patienter kan let identificeres ved CPET med målinger af IC-manøvrer i hvile og under maksimal træning. Omend ikke signifikant, PAH-patienter med en IC i hvile er 89% pred. tendens til at demonstrere yderligere svækkelse i pulmonal hæmodynamik og funktionel status. Yderligere måling af IC i hvile under CPET kan let identificere PAH-patienter i fare ud over allerede etablerede prognostiske faktorer afledt af cpet.

begrænsninger i denne undersøgelse inkluderer den lille patientpopulation i en enkelt centerundersøgelse, en selektionsforstyrrelse, som blev afsløret af den bedre langsigtede overlevelse i vores valgte studiegruppe og for få tilfælde i vores kohorte til at udføre multivariat analyse. Vi var ikke i stand til at skelne mellem PH-relaterede og ikke-PH-relaterede dødsfald på grund af den lille størrelse af studiegruppen. Da kun 8 patienter i denne kohorte døde, modtager-drift karakteristisk kurveanalyse havde meget lav statistisk styrke; derfor, bekræftelse af vores data ved fremtidige analyser i større patientkohorter er obligatorisk.

afslutningsvis er dette den første undersøgelse, der evaluerer IC som en prognostisk faktor hos PAH-patienter. IC i hvile viste prognostisk betydning i en undergruppe af PAH-patienter med en 5% stigning i overlevelse pr.1% stigning i IC, mens DH ikke fungerede som en prognostisk faktor. Til evaluering af DH som uafhængig forudsigelse for dødelighed, fremtidige studier i større patientgrupper er berettiget.

finansiel offentliggørelse og interessekonflikt

alle forfattere rapporterer, at der ikke findes potentielle interessekonflikter med virksomheder/organisationer, hvis produkter eller tjenester diskuteres i denne artikel.

forfatter kontakter

artikel / offentliggørelse detaljer

Copyright / Drug dosering / Disclaimer

ophavsret: Alle rettigheder forbeholdes. Ingen del af denne publikation må oversættes til andre sprog, gengives eller bruges i nogen form eller på nogen måde, elektronisk eller mekanisk, inklusive fotokopiering, optagelse, mikrokopiering, eller ved ethvert informationslagrings-og hentningssystem, uden skriftlig tilladelse fra udgiveren.
lægemiddeldosering: forfatterne og udgiveren har gjort alt for at sikre, at lægemiddeludvælgelse og dosering, der er beskrevet i denne tekst, er i overensstemmelse med de nuværende anbefalinger og praksis på offentliggørelsestidspunktet. Imidlertid, i betragtning af igangværende forskning, ændringer i regeringens regler, og den konstante strøm af information vedrørende lægemiddelterapi og lægemiddelreaktioner, læseren opfordres til at kontrollere indlægssedlen for hvert lægemiddel for ændringer i indikationer og dosering og for tilføjede advarsler og forholdsregler. Dette er især vigtigt, når det anbefalede middel er et nyt og/eller sjældent anvendt lægemiddel.
ansvarsfraskrivelse: erklæringerne, udtalelserne og dataene i denne publikation er udelukkende de enkelte forfattere og bidragydere og ikke af udgiverne og redaktøren(e). Udseendet af reklamer eller/og produktreferencer i publikationen er ikke en garanti, godkendelse eller godkendelse af de annoncerede produkter eller tjenester eller af deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhed. Udgiveren og redaktøren(e) fraskriver sig ansvaret for enhver skade på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, der henvises til i indholdet eller reklamerne.