Dopa-responsiv dystoni
er du sikker på, at din patient har DOPA-responsiv dystoni? Hvad er de typiske fund for denne sygdom?
dystoni er den samtidige vedvarende sammentrækning af agonist-og antagonistmuskler. Berørte lemmer kan tage forvrængede eller smertefulde stillinger. En afbalanceret kontraktur producerer en fast kropsholdning, mens en, der er ubalanceret, forårsager en langsom, vridningsbevægelse af en kropsdel, der ofte resulterer i en fast ekstrem kropsholdning.
DOPA-responsiv dystoni (DRD; også kendt som arvelig progressiv dystoni med markant daglige udsving eller autosomal dominerende guanosintrifosfat (GTP) cyclohydrolase 1-mangel eller Segavasygdom) er en af de primære dystonier, idet dystoni er det dominerende træk.
de mest almindelige præsentationssymptomer følger:
dystoni af ben eller fod (kan være ensidig)
daglige udsving; symptomerne er værre om aftenen og markant forbedret om morgenen
udsøgt lydhørhed over for lavdosis levodopa
yderligere præsentationssymptomer
Tremor
fokale dystonier i armen eller hånden
cervikal dystoni (torticollis eller retrocollis)
dårlig koordination, forsinket og akavet gangart
egenskaber ved parkinsonisme
neuropsykiatriske symptomer, herunder depression og humørsvingninger
hvilken anden sygdom/tilstand deler nogle af disse symptomer?
patienter med DRD diagnosticeres ofte fejlagtigt med cerebral parese på grund af tilstedeværelsen af hurtige reflekser i underekstremiteterne og klonus, selvom plantarresponser normalt er normale i DRD. En dystonisk dorsal forlængelse af de store tæer (striatal tå tegn) er blevet forvirret som en forlængelse plantar respons.
den differentielle diagnose af dystoni er bred. Dystoni er klassisk opdelt i primære og sekundære årsager.
Primary dystonias
DOPA-responsive dystonia
Idiopathic torsion dystonia (associated with
DYT1 mutation)
Secondary dystonias
Structural
Periventricular leukomalacia
Stroke
Tumor
Metabolic
Tyrosine hydroxylase deficiency
Seriapterin reductase deficiency
Lesch-Nyhan syndrome
Methylmalonic acidemia
Mitochondrial encephalopathy
Wilson diseasee
Metachromatic leukodystrophy
Glutaric aciduria
Gangliosidoser
neurodegenerativ
juvenil parkinsonisme
juvenil Huntingtons sygdom
Spinocerebellar atrofi
dentatorubral pallidoluysian atrofi
toksiner
dopaminreceptorantagonister
psykogen
Hvad fik denne sygdom til at udvikle sig på dette tidspunkt?
DRD præsenterer typisk i første årti af livet.
hvilke laboratorieundersøgelser skal du anmode om at hjælpe med at bekræfte diagnosen? Hvordan skal du fortolke resultaterne?
for at skelne DRD fra andre metaboliske lidelser er flere diagnostiske tests nyttige.
genanalyse for mutationen af GTPCH1-genet er den mest endelige test; heterosygøse mutationer spænder over en 30 kb-region med seks eksoner. Hvis genetiske analyser ikke viser mutationer, er det vigtigt at undersøge, om analysen har inkluderet sekventering af hele genet.
analyse af cerebrospinalvæske (CSF) viser et markant nedsat niveau af homovanilsyre (HVA), normal eller lav 5-hydroksyindoleddikesyre (5-HIAA) og reduceret tetrahydrobiopterin (BH4) og neopterin.
phenylalaninbelastningstesten er blevet foreslået til påvisning af både berørte og ikke-manifesterende gtpch1-genbærere. Følsomheden og specificiteten af denne belastningstest er imidlertid blevet sat spørgsmålstegn ved.
formindsket (<30%) GTP cyclohydrolaseaktivitet kan måles i perifere mononukleære blodlegemer og fibroblaster.
diagnosen tyrosinmangel bekræftes ved genetisk analyse og biokemisk test, der viser reducerede CSF-niveauer af dopamin, noradrenalin, HVA og MHPG med normale 5-HIAA -, biopterin-og neopterinniveauer. Den kliniske præsentation af patienter med mutationer i tyrosinhydroksylase eller seriapterinreduktase er normalt mere kompleks, hvilket involverer psykomotorisk retardering, hypotoni og oculogyriske kriser.
ville billeddannelsesundersøgelser være nyttige? Hvis ja, hvilke?
rutinemæssige billeddannelsesresultater er typisk normale.
Neuroimaging med enten fluorodopa positronemissionstomografi eller computertomografi med enkeltfotonemission med beta CIT er lejlighedsvis nyttigt at skelne DRD fra juvenil parkinsonisme
tæthed af presynaptiske terminaler er normal i DRD og reduceret i juvenil parkinsonisme.
hvis du er i stand til at bekræfte, at patienten har DOPA-responsiv dystoni, hvilken behandling skal påbegyndes?
Carbidopa/levodopa er den primære behandling. Carbidopa er en perifer DOPA decarboksylaseinhibitor, der blokerer den perifere omdannelse af levodopa til dopamin. Doseringen er baseret på levodopa-komponenten, og brugen af 25/100 mg carbidopa/levodopa-tabletterne anbefales.
startdosis er 1 mg/kg/d levodopa opdelt i tre doser. Dosis bør titreres baseret på effekt eller bivirkninger. De fleste patienter har brug for 4-5 mg/kg/d, selvom nogle har foreslået doser op til 10 mg/kg/d.
Carbidopa/levodopa skal tages mindst 30 minutter før eller 60 minutter efter måltider for at undgå konkurrence med andre aminosyrer om gastrointestinal absorption. Hvis bivirkninger er forstyrrende, kan yderligere carbidopa administreres 30 minutter før levodopa. Tabletter kan knuses og opløses i appelsinsaft eller en ascorbinsyreopløsning og anvendes inden for 24 timer.
dosis af triheksyfenidyl er 0,5 mg/d hos små børn og 1 mg/d hos ældre børn.
hos patienter med homosygøse eller sammensatte heterosygøse gtpch1-mutationer kan yderligere tilskud med BH4 og forløberen for serotonin (5-hydroksytryptophan) være nødvendig.
da patienter med Segavasygdom har en dramatisk reaktion på levodopa, bør alle børn, der præsenterer med dystoni, få et forsøg med denne medicin.
Hvad er de negative virkninger forbundet med hver behandlingsmulighed?
bivirkninger af carbidopa/levodopa omfatter somnolens, kvalme/opkastning, ortostase, dyskinesi og hallucinationer.
bivirkninger omfatter mundtørhed, kvalme, forstoppelse, døsighed.
Hvad er de mulige resultater af DOPA-responsiv dystoni?
patienter med god respons på levodopa har typisk fortsat et stabilt forløb uden langsigtede bivirkninger, såsom “on-off-fænomenet” set ved Parkinsons sygdom.
selvom spontane remissioner er ualmindelige, er der efter flere års behandling foreslået en langsom tilbagetrækning for at vurdere kravet om længerevarende behandling.
Hvad forårsager denne sygdom, og hvor hyppig er den?
præsentation er typisk i det første årti af livet. Tilstanden påvirker kvinder mere end mænd (4:1 i nogle serier). Det er arvet i et autosomalt dominerende mønster.
den relevante mutation er i GTPCH1-genet på kromosom 14, som koder for GTP cyclohydrolase 1. Nye mutationer er almindelige, og klinisk penetrans er ufuldstændig
variabel ekspressivitet er forekommet i familier.
hvordan forårsager disse patogener/gener / eksponeringer sygdommen?
GCH1 koder for GTP cyclohydrolase 1, som katalyserer tetrahydrobiopterinsyntese. Tetrahydrobiopterin er en kritisk cofaktor for tyrosinhydrolyase, som er hastighedsbegrænsende i dopaminsyntese og flere andre stoffer involveret i Biogen aminsyntese.
hvad er beviset?
Gordon, N. “Segavas sygdom: dopa-responsiv dystoni”. Int J Clin Pract. vol. 62. 2008. s. 943-6.
Asmus, F, Gasser, T. “dystoni-plus syndromer”. Eur J Neurol. vol. 17. 2010. s. 37-45.
Segava, M. “arvelig progressiv dystoni med markant daglige udsving”. Hjerne Dev. vol. 33. 2011. s. 195-201.
igangværende kontroverser vedrørende etiologi, diagnose, behandling
et interessant videnskabeligt spørgsmål er, hvorfor dopamin-sletning i Segavasygdom forårsager dystoni, mens det hos ældre individer normalt resulterer i Parkinson-symptomer. En potentiel forklaring er en differentiel dopaminerg effekt på striosomale og matriskomponenter i striatum. Yderligere, selvom BH4 også er en cofaktor for tryptophanhydroksylase og phenylalaninhydroksylase, skyldes dens primære virkning på tyrosinhydroksylase sandsynligvis en større affinitet for dette.