En gennemgang af kollagen og kollagenbaserede sårforbindelser

abstrakt: kollagen er en nøglekomponent i et helende sår. I denne gennemgang gives en generel beskrivelse af sårhelingsprocessen med fokus på kollagens unikke rolle. Virkningsmåden (MoA) af kollagenbaserede forbindinger behandles også. På grund af en række potentielle stimuli (lokal vævsiskæmi, bioburden, nekrotisk væv, gentaget traume osv.), kan sår stoppe i den inflammatoriske fase, der bidrager til sårets kronicitet. En vigtig komponent i kroniske sår er et forhøjet niveau af matrice metalloproteinaser (mmps). Ved forhøjede niveauer nedbryder MMP ‘ er ikke kun ikke-levedygtigt kollagen, men også levedygtigt kollagen. Derudover udskiller fibroblaster i et kronisk sår muligvis ikke vævshæmmere af MMP ‘er (timp’ er) på et tilstrækkeligt niveau til at kontrollere aktiviteten af MMP ‘ er. Disse begivenheder forhindrer dannelsen af det stillads, der er nødvendigt til cellemigration, og forhindrer i sidste ende dannelsen af den ekstracellulære matrice (ECM) og granulationsvæv. Kollagenbaserede sårforbindelser er unikt egnede til at løse problemet med forhøjede niveauer af MMP ‘er ved at fungere som et’ offersubstrat ‘ i såret. Det er også blevet påvist, at kollagennedbrydningsprodukter er kemotaktiske for en række celletyper, der kræves til dannelse af granulationsvæv. Derudover har kollagenbaserede forbindinger evnen til at absorbere sårekssudater og opretholde et fugtigt sårmiljø.
adresse korrespondance til: David Brett, BS, BS, MS sår Management Division Smith & nevø 920 Lake Carillon Dr., Suite 110 St. Petersborg, FL 33716 telefon: 727-399-3496 E-mail: [email protected]

kollagen

proteiner er naturlige polymerer og udgør næsten 15% af den menneskelige krop. Byggestenene i alle proteiner er aminosyrer. Kollagen er det vigtigste protein i den ekstracellulære matrice (ECM) og er det mest rigelige protein, der findes i pattedyr, der omfatter 25% af det samlede protein og 70% til 80% af huden (tørvægt). Kollagen fungerer som et strukturelt stillads i væv. Det centrale træk ved alle kollagenmolekyler er deres stive, tredobbelte spiralformede struktur.1 type I, II og III er de vigtigste typer kollagen, der findes i bindevæv og udgør 90% af alt kollagen i kroppen. Funktion af kollagen i sårheling. Tidligere blev kollagener antaget kun at fungere som en strukturel støtte; det er imidlertid nu tydeligt, at kollagen og kollagenafledte fragmenter styrer mange cellulære funktioner, herunder celleform og differentiering, 2,3 migration, 4 og syntese af et antal proteiner. 5 fund tyder på, at cellekontakt med præcise ekstracellulære matricsmolekyler påvirker celleadfærd ved at regulere mængden og kvaliteten af matricsaflejring. Type I kollagen er den mest rigelige strukturelle komponent i dermal matricen; migrerende keratinocytter interagerer sandsynligvis med dette protein. Kollagenase (via dannelse af gelatine) kan hjælpe med at dissociere keratinocytter fra kollagenrige matricer og derved fremme effektiv migration over de dermale og midlertidige matricer. Cellulære funktioner reguleres af ECM. Oplysningerne fra ECM-makromolekyler behandles og transduceres til cellerne af specialiserede celleoverfladereceptorer. 5 beviser viser, at receptorerne spiller en vigtig funktion i sammentrækning af sår, 6,7 migration af epitelceller, 8 kollagenaflejring, 9 og induktion af matriksnedbrydende collagenase. Selvom keratinocytter klæber til denatureret kollagen (gelatine), er kollagenaseproduktion ikke tændt som reaktion på dette substrat. 10 keratinocytter har været kendt for at genkende og migrere på type i kollagensubstrat, hvilket resulterer i forbedret kollagenaseproduktion. 11 kollagen spiller en nøglerolle i hver fase af sårheling. Hæmostase (varighed = minutter). Blodplader aggregerer omkring eksponeret kollagen. Blodplader udskiller derefter faktorer, der interagerer med og stimulerer den iboende koagulationskaskade, hvilket styrker blodpladeaggregatet til et stabilt hæmostatisk “stik.”Blodplader frigiver også aa-granuler, som frigiver en række vækstfaktorer (GFs) og cytokiner, såsom blodpladeafledt GF (PDGF), insulinlignende GF (IGF-1), epidermal GF (EGF) og transformerende GF-beta (TGF-b), 12 som “kalder” en række inflammatoriske celler (neutrofiler, eosinofiler og monocytter) til sårstedet og initierer den inflammatoriske fase. Inflammation (varighed = dage). Proteolytiske celler udskilles af inflammatoriske celler, der migrerer til sårsteder, især neutrofiler, eosinofiler og makrofager. Virkningen af proteolytiske stoffer på de makromolekylære bestanddele af ECM (såsom kollagen) giver anledning til mange peptider (proteinfragmenter) under sårheling. Disse nedbrydningsprodukter har en kemotaktisk virkning ved rekruttering af andre celler, såsom mononukleære celler, yderligere neutrofiler og makrofager. Aktiverede makrofager udskiller TNF-a, som bl. a.inducerer makrofager til at producere IL-1b. IL-1b-kur er mitogen for fibroblast og opregulerer matricen metalloproteinase (MMP) ekspression. TNF-og IL-1B-er vigtige proinflammatoriske cytokiner, som direkte påvirker aflejring af kollagen i såret ved at inducere syntese af kollagen via fibroblaster og nedregulering af vævshæmmere af matricen metalloproteinaser (timp ‘ er). 12 inflammatoriske celler udskiller også vækstfaktorer, herunder TGF-b, TGF-b, bHB-EGF og bFGF. 12 Disse GFs fortsætter med at stimulere migration af fibroblaster, epitelceller og vaskulære endotelceller ind i såret. Som følge heraf øges sårets cellularitet. Dette begynder den proliferative fase. Spredning (varighed = uger). Spaltningsprodukter som følge af kollagennedbrydning stimulerer fibroblastproliferation. Fibroblaster udskiller en række GFs (IGF-1, bFGF, TGF-b, PDGF og KGF), 12 som styrer dannelsen af ECM. Kollagenspaltningsprodukterne stimulerer også vaskulær endotelcelleproliferation. Disse celler udskiller en række Gf ‘ er (VEGF, lutfgf, PDGF), 12 som fremmer angiogenese. Med en vaskulariseret ECM opnås granulering. Kollagenspaltningsprodukter stimulerer også keratinocytmigration og proliferation. Keratinocytter udskiller en række GFs og cytokiner, såsom TGF-b, TGF-b og IL-1. 12 Når keratinocytter migrerer fra sårets kant over det nydannede granulationsvæv, opnås genepitelisering. Ombygning (Varighed = 1 år+). Der opnås en balance mellem syntesen af nye komponenter i armatricen og deres nedbrydning med MMP ‘ er, såsom collagenase, gelatinase og stromelysin. Fibroblaster er den vigtigste celletype, der syntetiserer kollagen, elastin og proteoglycaner. De er også den vigtigste kilde til MMP ‘er og timp’ er. Derudover udskiller de lysyl oksidase, som tværbinder komponenter af ECM. Angiogenese ophører, og tætheden af kapillærer på sårstedet falder, når arret modnes. Resultatet er skabelsen af et stærkere ar, selvom huden kun genvinder næsten 75% af sin oprindelige trækstyrke. Faserne af akut sårheling er yderligere beskrevet i figur 1-5.

rollen af MMP ‘ er i Sårkronicitet

sårbed forberedelse (VBP) kan beskrives som håndtering af såret for at fremskynde endogen heling eller for at lette effektiviteten af andre terapeutiske foranstaltninger. 13,14 De 4 grundlæggende aspekter af VBP kan repræsenteres ved akronymet: tid. T = væv (ikke-levedygtigt eller mangelfuldt); I = infektion eller betændelse; M = fugtkontrol; E = epidermal margin. 15 med fokus på” E ” i tide besidder kollagenforbindinger egenskaber, som egner sig til at skabe et sårmiljø, der er gunstigt for migration af celler fra epidermal margen over granulationsvæv, hvilket tilskynder til sårlukning. På grund af en række potentielle stimuli (lokal vævsiskæmi, bioburden, nekrotisk væv, gentaget traume osv.), er såret stoppet i den inflammatoriske fase, der bidrager til sårets kronicitet. Som et resultat af de førnævnte proinflammatoriske stimuli overstimuleres såret, og inflammatoriske celler, såsom makrofager, er til stede i højere antal og er mere aktive, end de typisk ville være i et akut sår. Derudover er cellerne, såsom fibroblaster og endotelceller, senescent og ude af stand til at fungere ordentligt, som de ville gøre i et akut sår. Med overflod af makrofager er der en overvægt af vigtige proinflammatoriske cytokiner, såsom TNF-b og IL-1b, udskilt af makrofagerne. Disse proinflammatoriske cytokiner signalerer fibroblasterne om at udskille MMP ‘er, men på grund af overflod af proinflammatoriske cytokiner udskiller fibroblasterne forhøjede niveauer af MMP’ er. På dette niveau nedbryder MMP ‘ er ikke kun ikke-levedygtigt kollagen, men også levedygtigt kollagen, der er fastlagt af fibroblasterne selv. Derudover er fibroblasterne ikke i stand til at udskille vævshæmmere af MMP ‘er (timp’ er) på et passende niveau til at kontrollere MMP ‘ ernes aktivitet. Disse begivenheder forhindrer dannelsen af det stillads, der er nødvendigt til cellemigration, og forhindrer i sidste ende dannelsen af ECM. Derudover har celler i et kronisk sår en tendens til at være senescent, således ude af stand til at kommunikere med andre celler og ude af stand til at fungere korrekt. Et resultat af dette er en mangel på endotelcelleaktivitet, der bremser dannelsen af blodkar. Uden en tilstrækkelig blodforsyning kan væv dø, og som følge heraf er der en stigning i sårstørrelsen. Alle de ovennævnte fænomener hindrer dannelsen af levedygtigt granulationsvæv og hæmmer således genepitelisering (dvs.sårlukning). 12 En af de vigtigste bidragydere til sårkronicitet er en overvægt (og / eller aktivitet) af MMP ‘ er i såret; evnen til at hæmme eller deaktivere et antal overskydende MMP ‘ er kan hjælpe med at skabe et miljø, der er mere befordrende for dannelsen af granulationsvæv og eventuel sårlukning.

kollagenbaserede sårforbindinger

der findes en række forskellige kollagenforbindinger, der anvender en række forskellige bærere/kombineringsmidler, såsom geler, pastaer, polymerer, oksidiseret regenereret cellulose (ORC) og ethylendiamintetraeddikesyre (EDTA). Kollagenet i disse produkter har tendens til at være afledt af kvæg, svin, heste eller fuglekilder, som renses for at gøre det nonantigenisk. Kollagenet i en given kollagenbandage kan variere i koncentration og type. Visse kollagenforbindelser består af type i (native) kollagen; mens andre kollagenforbindelser også indeholder denatureret kollagen. En given kollagenbandage kan indeholde ingredienser, såsom alginater og cellulosederivater, der kan forbedre absorptionsevne, fleksibilitet og komfort og hjælpe med at opretholde et fugtigt sårmiljø. Kollagenforbindelser har også en række porestørrelser og overfladearealer. Alle disse attributter er beregnet til at forbedre sårhåndteringsaspekterne af forbindingerne. Mange kollagenforbindelser indeholder et antimikrobielt middel til at kontrollere patogener i såret. Kollagenforbindelser kræver typisk en sekundær bandage (Se bilag I for en oversigt over aktuelt tilgængelige kollagenbaserede sårforbindelser). Virkemåde (MoA). Forskning har vist, at nogle kollagenbaserede forbindinger producerer en signifikant stigning i fibroblastproduktionen; har en hydrofil egenskab, der kan være vigtig for at tilskynde til fibroblastpermeation; forbedre aflejringen af orienterede, organiserede kollagenfibre ved at tiltrække fibroblaster og forårsage en rettet migration af celler; hjælp til optagelse og biotilgængelighed af fibronectin; hjælpe med at bevare leukocytter, makrofager, fibroblaster og epitelceller; og hjælpe med vedligeholdelsen af sårets kemiske og termostatiske mikromiljø. 16-20 MoA af flere kollagenforbindelser omfatter hæmning eller deaktivering overskydende MMP ‘ er. Som nævnt er overskydende MMP ‘ er en vigtig bidragyder til sårkronicitet. MoA af kollagenforbindelser er beskrevet i figur 6-13.

kollagen: Native versus denatureret

ud over de forskellige kilder til kollagen (kvæg, svin osv.), kollagenforbindelser kan også indeholde forskellige typer kollagen. Disse typer collagener kan resultere i unik aktivitet i sårlejet, da de har forskellig substratspecificitet. For eksempel tiltrækker type i (native) kollagen MMP-1. 1 denatureret kollagen (gelatine) tiltrækker MMP-2 og MMP-9. 1,21 gelatine tiltrækker også stromelysin og matrilysin.21 Disse MMP ‘ er (blandt andre) findes i overskud i kroniske sår og bidrager til et sårs kronicitet (Se bilag II for en nedbrydning af kollagenkilde/type pr. biokemi af kollagen typer. Når en migrerende celle (såsom en keratinocyt) støder på type I-kollagen, udskiller cellen MMP ‘ er for at denaturere type I-kollagen til gelatine. En kritisk årsag til dette er, at når Type I-kollagen omdannes til gelatine, gøres mange aktive steder (RGD-sekvenser) tilgængelige for cellerne. RGD (Arg-Gly-Asp) sekvenser er vedhæftningssteder og er kemotaktiske for en række celler, der er ansvarlige for at skabe granulationsvæv. Således kunne en kollagenbandage indeholdende gelatine tilvejebringe forbedret signalering til cellerne, der er ansvarlige for at skabe granulationsvæv. En kollagenbandage, der kun indeholder Type I-kollagen, kræver, at MMP-1 oprindeligt omdanner kollagen til gelatine, så celler i såret skal først frigive MMP-1 for at ændre type i-kollagen til gelatine for at få denne fordel. porestørrelse og overfladeareal. Porestørrelse af kollagenforbindelser er vigtig for at tillade celler at komme ind i bandagen og koncentrere sig deri. Derudover spiller overfladeareal en rolle i styringen af ekssudat. Typisk jo større overfladeareal, jo mere ekssudat absorberes.

konklusion

tidligere blev kollagener anset for kun at fungere som strukturel støtte; imidlertid styrer kollagen og kollagenafledte fragmenter mange cellulære funktioner, herunder celleform og differentiering, migration og syntese af et antal proteiner. Kollagen spiller også en kritisk rolle i alle faser af sårheling (hæmostase, betændelse, proliferation og ombygning). Det er også klart, at mens meget af MoA af de forskellige kollagenforbindelser er ens, er der også vigtige forskelle. Offentliggørelse: denne anmeldelse er skrevet på vegne af og betalt af Smith & nevø, Inc., (St. Petersborg, FL). Forfatteren er ansat hos Smith & nevø.