Epstein-Barr-virusinfektion hos en ældre ikke-immunkompromitteret voksen med succes behandlet med Rituksab
abstrakt
Epstein-Barr-virus (EBV) er en allestedsnærværende virus, der ofte rammer børn og unge. Ud over at forårsage en virussygdom er den også forbundet med forskellige maligniteter, især B-cellelymfomer og lymfoproliferative lidelser. At skelne mellem de to processer kan være en diagnostisk udfordring. Her præsenterer vi et tilfælde af en atypisk EBV-infektion hos en ældre patient med alvorlige systemiske symptomer, multiorgan involvering, lymfadenopati og negativ EBV-serologi. Ekscisional lymfeknudebiopsi demonstrerede træk ved en lymfoproliferativ proces, der involverede EBV. På trods af understøttende behandling oplevede hun fortsat klinisk forværring og blev behandlet med succes. Denne sag illustrerer de diagnostiske udfordringer i disse tilfælde, især hos ældre, der kan have aldersrelateret immunosenescens, nytten af EBV PCR-test, og den kliniske effekt af ritukmab til rydning af de inficerede celler.
Epstein-Barr virus (EBV) er en allestedsnærværende virus, der rammer >90% af voksne normalt som unge og unge voksne. Primære EBV-infektioner hos børn er ofte asymptomatiske, men infektioner hos unge kan manifestere sig som infektiøs mononukleose med åbenlyse symptomer på en akut virusinfektion. Efter primær infektion fortsætter EBV typisk i hukommelse B-celler i en asymptomatisk latent tilstand . Naturlige dræberceller og CD4+ og CD8+ T-celler styrer EBV-induceret B-celleproliferation. Forskellige maligniteter har været forbundet med EBV inklusive solide tumorer såsom nasopharyngeal carcinoma ; det er dog oftest forbundet med forskellige typer lymfom, herunder Burkitt ‘ s, Hodgkin, HIV-relateret ikke-Hodgkin lymfom (NHL), lymfoproliferativ lidelse efter transplantation og T-celle NHL. Derudover er EBV-positiv diffus stor B-celle NHL en anerkendt type DLBCL, der forekommer hos ældre. Denne enhed blev først beskrevet i østasiatisk befolkning og forekommer mindre almindelig i den vestlige befolkning . EBV-infektioner kan også producere lymfadenopati og systemiske symptomer, der efterligner ægte lymfom, der ofte præsenterer et vanskeligt diagnostisk og terapeutisk dilemma for klinikeren. Heri, vi beskriver et sådant tilfælde, der illustrerer nytten af EBV-kvantificering ved PCR til diagnose og rituksimab til terapi hos en immunkompetent kvinde.
en 65-årig tidligere sund kvinde præsenteret for en ekstern klinik med en uges historie med træthed, feber og hævelse i nakken. Tidligere sygehistorie var negativ for kendt tidligere Epstein-Barr-infektion eller infektiøs mononukleose. Ved undersøgelse blev hun bemærket at have cervikal lymfadenopati. I første omgang viste laboratorieundersøgelser en leukocytose på 11,4 liter 109/L med lymfocytovervejelse og en forhøjet AST 182 (øvre grænser for normal (ULN) 43) og ALAT på 107 (ULN 45). Serologiske test for gruppe B streptokokker, hepatitis A og hepatitis B og EBV var negative. Specifikt var IgG-og IgM EBV-antistofferne negative i overensstemmelse med ingen tidligere infektion. Hun følte sig at have en øvre luftvejsinfektion og ordineret støttende pleje. En uge senere var hendes træthed, feber og hævelse i livmoderhalsen skred frem. Ved gentagen undersøgelse steg hendes leukocytose til 25 liter 109/L og AST 245 og ALAT 285. En CT-scanning af hendes bryst, mave og bækken blev opnået, og det afslørede diffus adenopati og splenomegali. Hun blev indlagt på et lokalt hospital. Efterfølgende blodkulturer var negative, og hun fortsatte med at falde på trods af bredspektret antibiotika. Hun blev overført til vores institution for yderligere diagnostisk evaluering.
ved ankomsten havde hun defervesced, men havde vedvarende træthed, dyspnø og kvalme. Hendes komplette blodtal var bemærkelsesværdigt for en normocytisk anæmi med en HGB 9,9 g/dL og en let lymfocytose 6000 liter 109. Hendes kemiprofil var i overensstemmelse med kolestase med en forhøjet alkalisk phosphatase på 942 (ULN 142), AST 193, alat 118 og total bilirubin på 1,4 (ULN 1,0). Hendes LDH var to gange den øvre grænse for normal ved 532 (ULN 222). Gentagne blodkulturer forblev negative. Yderligere mikrobiologiske serologier var negative for HIV, Blastomycosis, Coccidioides, Histoplasma, Cryptococcus, Brucella og Lyme sygdom. Molekylære PCR-studier var negative for CMV, HIV, Adenovirus, HHV6, Anaplasmosis og Ehrlichia. En gentagen røntgenbillede af brystet demonstrerede bilaterale pleural effusioner, der ved thoracentese optrådte blodige og var eksudative med 80% lymfocytovervejelse, men negativ for malignitet ved cytologisk undersøgelse og strømningscytometri. EBV-serologien var negativ ved to gentagne lejligheder, herunder EBV VCA IgG, VCA IgM og EBNA-antistof. PET / CT-scanning viste hypermetabolisk adenopati over og under membranen med diffus involvering af milten. Den største perifere lymfeknude var 1,8 cm med SUV maks 3,5. Arbejdsdiagnosen på dette tidspunkt var lymfom, og der blev opnået en diagnostisk ekscisionel lymfeknudebiopsi. Lymfeknude blev udslettet ved parakortisk ekspansion af små lymfocytter, større lymfocytter med nukleoler, plasmaceller, histiocytter og eosinofiler. De større lymfocytter farvede positive for CD20 og dim CD30, men var negative for CD10, CD21, BCL-2 og BCL-6. Ved hjælp af prober, der genkender EBV-virus, viste kodet RNA EBV-positive B-celler (Figur 1). Der blev ikke påvist nogen omlejring af klonal immunoglobulin-gen. Den endelige diagnose var EBV-associeret nodal polymorf lymfoproliferativ sygdom. EBV PCR-analyse af blodet blev opnået og var positiv ved 175.000 kopier.
(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
(d)
(a) lymfeknude udslettet af et infiltrat af lymfocytter med en række cytologiske træk, der spænder fra store lymfocytter med fremtrædende nukleoler til mindre lymfocytter og plasmaceller (hæmatoksylin og eosin, 400 gange amplifikation). (B) Paraffinimmunhistokemi ved anvendelse af antistoffer mod CD20 fremhæver B-celler med fokale løse klynger (CD20, 100 gange forstørrelse). (C) små CD3-positive T-celler er til stede i baggrunden (CD3, 100 gange forstørrelse). (d) kromogen in situ-hybridisering ved hjælp af prober til påvisning af Epstein-Barr-virus kodet RNA viser adskillige EBV-positive celler i infiltratet med mange flere EBV-positive celler, end man kunne forvente i en lymfeknude med latent EBV-infektion (EBV-ISH, 100 gange forstørrelse).
patienten blev oprindeligt behandlet med understøttende terapi, og i løbet af de næste syv dage blev hendes transaminaser forbedret. Hun forblev dog betydeligt svækket på grund af træthed, utilpashed, hovedpine og kvalme. I løbet af den næste uge forværredes hendes præstationsstatus (PS) til at være næsten sengebundet med PS 4. Gentagen EBV PCR forblev markant positiv ved 115.000. Tre dage senere blev hun mere forvirret og desorienteret. En MR viste diffus pachymeningeal forbedring. En lumbal punktering blev opnået med et forhøjet protein på 76 mg/dL (ULN 35), og cerebrospinalvæske PCR var positiv for EBV; cytologi for maligne celler var negativ. I betragtning af den fortsatte kliniske forværring over i alt 30 dage siden hun blev syg, blev vi valgt til at behandle hende med fire ugentlige doser af det anti-CD20 monoklonale antistof ved 375 mg/m2/dosis. Begrundelsen for dette valg var, at EBV-viruset inficerede B-cellerne, og rituksimab er meget potent til at rydde CD20+ B-celler. Inden for to dage efter hendes første behandling, hun havde en dramatisk klinisk bedring. Hendes lymfadenopati, forvirring, hovedpine, kvalme og træthed blev alle forbedret betydeligt. En opfølgende EBV-blod-PCR fem dage efter hendes første behandling var negativ (0 kopier). Ved et opfølgende besøg, tre måneder senere, havde hun en komplet klinisk bedring. Alle hendes laboratorie abnormiteter var blevet løst, og en PET/CT viste fuldstændig opløsning af de tidligere FDC avid noder og milt. Hendes EBV PCR forblev negativ. Gentagne serologiske evalueringer af EBV forblev negative. Yderligere opfølgning efter 1 år viste fortsat fuldstændig remission. Hendes evaluering viste normal B-og T-cellekvantificering, opløsning af hendes tidligere polyklonale hypergammaglobulinæmi og positiv EBV-serologi for IgG og negativ for IgM i overensstemmelse med serokonversion.
denne sag demonstrerer de diagnostiske kompleksiteter af en EBV-associeret lidelse. Som nævnt ovenfor har EBV været forbundet med en række forskellige lymfomer, og i nogle tilfælde menes det at have en kausal rolle i deres udvikling. EBV lymfoproliferative lidelser er ofte begrænset til patienter med defekter i cellulær immunitet, som tillader uhæmmet vækst af EBV-inficerede celler . POSTTRANSPLANTATION EBV-associerede lymfoproliferative lidelser forekommer oftest efter FAST organtransplantation, men uden for transplantationsindstillingen kan de også forekomme på grund af forskellige iatrogen immunsuppressive terapier . Imidlertid, vores patient var ikke i øjeblikket på eller havde hun nogensinde modtaget nogen immunsuppressive terapier. Den nyligt godkendte foreløbige diagnose af EBV-positiv DLBCL hos ældre er defineret som en EBV+ klonal lymfoproliferation, der forekommer hos patienter >50 år uden nogen kendt immundefekt . Immundefekten hos disse patienter menes at være senescent eller aldersrelateret eksemplificeret ved medianalderen på 71 og den højeste top i tilfælde, der forekommer efter 90 år . Udover en avanceret alder ved præsentationen er denne undergruppe forbundet med ekstranodal præsentation og aggressiv klinisk adfærd. Næsten 40% opnåede ikke en fuldstændig remission med cyclophosphamid, doksorubicin, vincristin og prednison (CHOP) sammenlignet med 9% i en EBV-negativ kontrolkohorte, selvom rollen som immunterapi med rituksab er ukendt . Morfologien i disse tilfælde varierede på tværs af et spektrum af polymorf til storcellelymfom. For nylig beskrev Dojcinov og andre deres erfaring med 122 patienter med EBV+ lymfoproliferative lidelser uden identificeret årsag til immunsuppression . De beskrev fire forskellige histologiske undertyper, der spænder fra reaktiv lymfoid hyperplasi (RH) til DLBCL. Kliniske resultater varierede på tværs af disse forskellige undertyper, hvor størstedelen af patienter med RH forsvandt spontant, mens patienter, hvis histologi var i overensstemmelse med diffust stort B-celle lymfom, havde dystre resultater med en median overlevelse på kun 25 måneder. I modsætning til tilfælde af EBV-associeret lymfom havde vores patient kliniske og laboratoriefunktioner, der antydede en akut, men atypisk systemisk infektion med EBV, der ikke spontant forsvandt og var hurtigt progressiv inden behandlingen. Selvom hendes serologi oprindeligt var negativ, var hendes blod og CSF PCR positive, hvilket tyder på en akut infektion. Hun reagerede dramatisk på et kursus af rituksimab med clearance af virussen og opnåelse af en komplet klinisk remission. Med senere opfølgning demonstrerede hendes serologi serokonversion i overensstemmelse med, at dette var en akut proces. I betragtning af hendes alder og manglende eksponering for immunsuppressiva rejser det muligheden for, at i lighed med andre EBV-lymfoproliferative lidelser, som aldersrelateret aldring kan have bidraget til sygdomsudviklingen. Afslutningsvis fremhæver denne sag de diagnostiske udfordringer ved forskellige EBV-relaterede sygdomme hos en ældre ikke-immunsupprimeret patient, vigtigheden af EBV-serologi og PCR-kvantificering, behov for vævsevaluering og den kliniske effekt af ritukmab til eliminering af virussen ved at ødelægge den inficerede celle.
interessekonflikt
forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikt med hensyn til offentliggørelsen af dette papir.