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Ese conocimiento podría ayudar en el diseño de medicamentos contra la obesidad más seguros casi una década después de que Fen-phen fuera prohibido por causar efectos secundarios dañinos.
El estudio, que probó el efecto de varios medicamentos que alteran los niveles de serotonina en el cerebro, encontró que la serotonina activa algunas neuronas y receptores de melanocortina-4, o MC4Rs, para frenar el apetito y, al mismo tiempo, bloquea otras neuronas que normalmente actúan para aumentar el apetito.
El efecto dual ayuda a explicar cómo tales medicamentos, incluido el Fen-phen, estimulan la pérdida de peso.
El hallazgo, disponible en línea y en la edición del 20 de julio de Neuron, también refuerza el papel de la serotonina, un regulador de las emociones, el estado de ánimo y el sueño, en afectar el sistema de melanocortina del cerebro, una vía molecular clave que controla el peso corporal.
«Cuanto más entendamos sobre las vías y la forma en que los medicamentos serotoninérgicos regulan el peso corporal, más podría llevar algún día a aprovechar las propiedades beneficiosas de los tratamientos contra la obesidad como el Fen-phen y minimizar los efectos secundarios dañinos», dijo el Dr. Joel Elmquist, profesor de medicina interna en UT Southwestern y coautor principal del estudio.
En los Estados Unidos, aproximadamente el 66 por ciento de los adultos son obesos o con sobrepeso, al igual que el 16 por ciento de los jóvenes de 6 a 19 años, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. La tendencia es significativa porque el sobrepeso u obesidad aumenta el riesgo de consecuencias perjudiciales para la salud, como enfermedades cardíacas, accidentes cerebrovasculares, diabetes, enfermedades hepáticas no alcohólicas y muerte.
Los medicamentos que mejoran la liberación de serotonina en el cerebro han ayudado a las personas a perder peso. Fen-phen, que combinó fenfluramina con fentermina, tuvo mucho éxito. Sin embargo, la combinación de medicamentos también llevó a algunos pacientes a desarrollar complicaciones cardíacas, dijo el Dr. Elmquist. El medicamento fue retirado del mercado en 1997.
Pero los mecanismos de cómo causó la pérdida de peso nunca se determinaron completamente, dijo.
Así que hace unos años, el Dr. Elmquist y su equipo de investigación se propusieron detallar cómo la fenfluramina afectaba las vías moleculares del cerebro para reducir el apetito. En 2002, examinaron la región del hipotálamo del cerebro que contenía el núcleo arqueado, o arco. En el ARC, la serotonina inducida por fármacos activa células cerebrales llamadas neuronas pro-opiomelanocortinas, o POMC, que a su vez liberan una hormona que actúa sobre el MC4R para reducir el apetito.
El nuevo estudio del equipo muestra cómo la serotonina también bloquea simultáneamente a otras neuronas, conocidas como NPY / AgRP, de ser capaces de inhibir la actividad de las MC4R. Al bloquear esta actividad inhibidora, la serotonina previene el aumento del apetito.
Los investigadores estudiaron el efecto de Fen-phen y otras drogas que incitan a la serotonina en ratones magros y obesos normales y genéticamente modificados. Descubrieron que la regulación dual de la serotonina de las neuronas POMC y AgRP es necesaria para promover la pérdida de peso.
«El hallazgo aumenta la comprensión de los circuitos moleculares que controlan el peso corporal en respuesta a los niveles cambiantes de serotonina», dijo el Dr. Elmquist. «Un objetivo general de esta comprensión, para los seres humanos, es diseñar medicamentos específicos y seguros para combatir la obesidad.»
Dr. Elmquist, quien recientemente dejó la Escuela de Medicina de Harvard, dirige el recién formado Centro de Investigación Hipotalámica en UT Southwestern. El centro, junto con el Grupo de Trabajo para la Investigación de la Obesidad, un Centro de Investigación Interdisciplinario de los Institutos Nacionales de Salud, es parte del esfuerzo de la institución para investigar las causas de la obesidad, el síndrome metabólico y la diabetes.
Investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard, la Universidad de Cambridge, la Universidad de Salud y Ciencias de Oregón, el Sistema Universitario Estatal de Luisiana, la Escuela de Medicina de Yale, la Universidad de Sussex, la Universidad Rockefeller, la Escuela de Medicina de la Universidad de Shimane en Japón y la Universidad de Auckland en Nueva Zelanda también participaron en el estudio.
El trabajo fue apoyado en parte por el Centro de Nutrición para la Obesidad de Boston, la Asociación Americana de Diabetes, los Institutos Nacionales de Salud, Wellcome Trust y la Beca Transatlántica ADA-EASD.