Amifampridina
Identificación
Nombre Amifampridina Número de acceso DB11640 Descripción
La amifampridina, o 3,4-diaminopiridina (3,4-DAP), es un compuesto de amonio cuaternario que bloquea los canales presinápticos de potasio y, posteriormente, prolonga el potencial de acción y aumenta las concentraciones de calcio presináptico 1. Se descubrió por primera vez en Escocia en la década de 1970 y su eficacia clínica para los trastornos neuromusculares, incluido el síndrome miasténico de Lambert–Eaton (SML), se ha investigado en la década de 1980 5. El fosfato de amifampridina es una sal más estable que sirve como ingrediente activo de Firdapse aprobado por la EMA, que anteriormente se comercializaba como Zenas. Actualmente se utiliza como tratamiento sintomático de primera línea para el SML en pacientes adultos y lo ideal es administrarlo en comprimidos orales divididos en dosis, tres o cuatro veces al día. Firdapse (amifampridina) fue aprobado formalmente por la FDA de los Estados Unidos para el tratamiento de adultos con LEMS en noviembre de 2018 6.
El SMEM es un trastorno autoinmune raro de la unión neuromuscular que se caracteriza por debilidad muscular proximal, reflejos tendinosos deprimidos y potenciación posttetánica además de disfunción autonómica 1. Alrededor de 50-60% de los pacientes desarrollan LEMS más rápidamente progresivos y cáncer de pulmón de células pequeñas, lo que influye en el pronóstico 1. Los pacientes con LEM desarrollan anticuerpos séricos contra los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo P/Q presinápticos, lo que lleva a una disminución de los niveles de calcio presináptico y a una reducción de la liberación cuántica de acetilcolina, que es principalmente responsable de causar síntomas de LEM 1. La reducción de la liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular conduce a una disminución de la frecuencia de potenciales de placa terminal en miniatura de amplitud normal y niveles insuficientes de acetilcolina para la activación de fibras musculares postsinápticas después de un impulso nervioso único 1. Esto conduce a la reducción del potencial de acción muscular compuesto (CMAP) 1. El tratamiento de los LEM incluye inmunoterapia, como inmunosupresión convencional o inmunoglobulinas intravenosas; sin embargo, estos tratamientos se recomiendan en pacientes en los que el tratamiento sintomático no sea suficiente 1. La amifampridina es las opciones de tratamiento no inmunitarias para los LEM.
En ensayos clínicos de fase III en pacientes adultos con LEM,el tratamiento con amifampridina mejoró significativamente los síntomas de los LEM en comparación con placebo con buena tolerancia 2. En estudios clínicos con voluntarios sanos se demostró que la farmacocinética y la exposición sistémica a la amifampridina se ven afectadas por las diferencias genéticas de las enzimas N-acetil-transferasa (NAT) (fenotipo acetilador) y el genotipo NAT2, que está sujeto a variación genética 8. Los acetiladores lentos tuvieron un mayor riesgo de experimentar reacciones adversas asociadas al fármaco, como parestesias, náuseas y cefalea 8.
Grupos de Moléculas Pequeñas de Tipo Aprobados, Estructura de Investigación
Estructuras similares
Estructura para Amifampridina (DB11640)
×
Promedio de peso: 109.132
Monoisotópico: 109.063997237 Fórmula química C5H7N3 Sinónimos
- 3,4-DAP
- 3,4-Diaminopiridina
- 3,4-Piridinodiamina
- 4,5-Diaminopiridina
- Amifampridina
- DAP
ID externos
- NSC-521760
Farmacología
Indicación
La amifampridina está indicada para el tratamiento sintomático del síndrome miasténico de Lambert-Eaton (SML) en adultos8 y en pacientes de 6 a menos de 17 años de edad.10,7 Sin embargo, es importante tener en cuenta que en la actualidad solo la marca Firdapse de amifampridina está indicada para el tratamiento de los LEM en adultos8 y la marca Ruzurgi de amifampridina está indicada para el tratamiento de los LEM en pacientes de 6 a menos de 17 años de edad.10,7
Associated Conditions
- Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome (LEMS)
Contraindications & Blackbox Warnings
Farmacodinámica
La administración de amifampridina a pacientes con EEI en ensayos clínicos dio lugar a una mejora del potencial de acción muscular compuesto (CMAP), la función muscular y la miastenia gravis cuantitativa (QMG) puntuación 1. Se notificó un caso de ligera prolongación del intervalo QTc en pacientes varones con SML y enfermedad de Hashimoto eutiroidea tratados con 90 mg de amifampridina en combinación con 100 mg de azatioprina 1. In vitro, se demostró que la amifampridina modula la conducción cardíaca e induce contracciones fásicas en diferentes arterias de varias especies 1. Además, estimuló la liberación de dopamina y noradrenalina evocada por el potasio en rebanadas de hipocampo de rata y aumentó la liberación de acetilcolina en el cerebro 1. También puede potenciar la transmisión neuromuscular adrenérgica y colinérgica en el tracto gastrointestinal gatro1. En un único estudio farmacocinético, no se observó ningún efecto del fosfato de amifampridina sobre la repolarización cardíaca, evaluado utilizando el intervalo QTc 8. No hubo cambios en la frecuencia cardíaca, conducción auriculoventricular o despolarización cardíaca medidos por la frecuencia cardíaca, la duración de los intervalos PR y QRS 8.
Mecanismo de acción
La amifampridina es un tratamiento sintomático que aumenta las concentraciones de acetilcolina en la unión neuromuscular. Bloquea selectivamente los canales de potasio presinápticos rápidos dependientes de voltaje, prolongando así la despolarización y el potencial de acción de la membrana celular, y aumentando el transporte de calcio a las terminaciones nerviosas. El aumento del calcio intracelular aumenta la exocitosis de las vesículas que contienen acetilcolina y mejora la transmisión de impulsos en las sinapsis centrales, autonómicas y neuromusculares 1,8. La amifampridina mejora la fuerza muscular y las amplitudes del potencial de acción muscular compuesto en reposo (CMAP) con una diferencia media ponderada general de 1,69 mV 8.
| Objetivo | Acciones | Organismo |
|---|---|---|
| Miembro de la subfamilia A de canal controlado por voltaje apotásico 1 |
bloqueador
|
Humanos |
Absorción
La amifampridina administrada por vía oral se absorbe rápidamente en humanos para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas en 0,6 a 1,3 horas 8. Una dosis oral única de 20 mg de amifampridina en individuos en ayunas dio lugar a concentraciones plasmáticas máximas medias (Cmax) que oscilaban entre 16 y 137 ng/ml 8. La biodisponibilidad es aproximadamente del 93-100% en base a la recuperación de amifampridina no metabolizada y de un metabolito principal de amifampridina 3-N-acetilado en orina 8. El consumo de alimentos disminuye la absorción y la exposición a la amifampridina, con una disminución del tiempo necesario para alcanzar las concentraciones máximas (Tmáx) 3. Se calcula que el consumo de alimentos reduce la Cmax en promedio en ~44% y el AUC en ~20%. basado en proporciones de medias geométricas 8.
La exposición sistémica a la amifampridina se ve afectada por la actividad de acetilación metabólica general de las enzimas NAT y del genotipo 4 de NAT2. Las enzimas NAT son altamente polimórficas que dan como resultado fenotipos de acetilador lento variable (SA) y acetilador rápido (AR). Los acetiladores lentos son más propensos a una mayor exposición sistémica a la amifampridina, y pueden requerir dosis más altas para la eficacia terapéutica 4,8.
Volumen de distribución
En ratas, la amifampridina administrada por vía oral se absorbió ampliamente en el tracto gastrointestinal y se distribuyó ampliamente. Las concentraciones del fármaco fueron más altas en los órganos de excreción, incluidos el hígado, los riñones y el tracto gastrointestinal, y en algunos tejidos de función glandular, como las glándulas lagrimales, salivales, mucosas, pituitarias y tiroideas 8. Las concentraciones en los tejidos son generalmente similares o mayores que las concentraciones plasmáticas 8.
Unión a proteínas
No hay datos en humanos sobre la unión a proteínas séricas de la amifampridina 1.
Metabolismo
La amifampridina 3-N-acetilada es el metabolito principal según estudios in vivo e in vitro en humanos 8.
Desplácese sobre los productos a continuación para ver los socios de reacción
- Amifampridina
- 3-N-acetilamifampridina
Vía de eliminación
Tras la administración oral, más del 93% de la amifampridina total se elimina por vía renal en 24 horas 3. Aproximadamente el 19% de la dosis total excretada por vía renal está en la forma del fármaco original, y aproximadamente el 74-81, 7% de la dosis está en su forma de metabolito 8.
Semivida
La semivida de eliminación plasmática es de aproximadamente 2,5 horas para la amifampridina y de 4 horas para la 3-N-acetilamifampridina 8.
Aclaramiento
El aclaramiento total de la amifampridina es metabólico y renal; se elimina principalmente del plasma a través del metabolismo por N-acetilación 8.
Efectos adversos
Toxicidad
La LD50 oral aproximada fue > 25 mg / kg en ratas y 100 mg/kg en ratones. La DL50 intravenosa aproximada fue de 25 mg / kg tanto en ratas como en ratones 9. La DL50 peritoneal y subcutánea en ratones fue de 20 mg / kg y 35 mg/kg, respectivamente 1. La experiencia clínica con sobredosis de amifampridina es limitada. Las manifestaciones de sobredosis aguda de medicamentos pueden incluir dolor abdominal, y deben responderse con la interrupción del tratamiento y el inicio de cuidados de soporte con una estrecha monitorización de los signos virales. No se conoce un antídoto específico para la amifampridina 8.
In vitro, la amifampridina no mostró potencial carcinogénico o genotóxico clínicamente relevante. Sin embargo, en un estudio de 2 años en ratas, la amifampridina causó aumentos pequeños pero estadísticamente significativos relacionados con la dosis en la incidencia de schwannomas en ambos sexos y de carcinomas endometriales en mujeres 8. A dosis superiores a la dosis diaria recomendada para humanos, la amifampridina causó un aumento dosis-dependiente en el porcentaje de ratas preñadas con hijos nacidos muertos 8. En estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas y perros se observaron efectos sobre el sistema nervioso central y autónomo, aumento del peso del hígado y los riñones y efectos cardíacos (bloqueo auriculoventricular de segundo grado) 8.
Organismos afectados No Disponibles Vías No Disponibles Efectos Farmacogenómicos / Rams No disponibles
Interacciones
Interacciones medicamentosas
- Aprobado
- Aprobado para veterinaria
- Nutracéutico
- Ilícito
- Retirado
- En investigación
- Experimental
- Todas las drogas
| Interacción del fármaco | |
|---|---|
|
Integre interacciones entre drogas y drogas
en su software |
|
| Acebutolol | El riesgo o la gravedad de la prolongación del intervalo QTc pueden aumentar cuando Acebutolol se combina con amifampridina. |
| Acrivastina | El riesgo o la gravedad de la prolongación del intervalo QTc pueden aumentar cuando se combina acrivastina con amifampridina. |
| Adenosina | El riesgo o la gravedad de la prolongación del intervalo QTc pueden aumentar cuando la adenosina se combina con amifampridina. |
| Ajmalina | El riesgo o la gravedad de la prolongación del intervalo QTc pueden aumentar cuando la ajmalina se combina con amifampridina. |
| Alfuzosina | El riesgo o la gravedad de la prolongación del intervalo QTc pueden aumentar cuando Alfuzosina se combina con amifampridina. |
| Alimemazina | El riesgo o la gravedad de la prolongación del intervalo QTc pueden aumentar cuando Alimemazina se combina con amifampridina. |
| Amantadina | El riesgo o la gravedad de la prolongación del intervalo QTc pueden aumentar cuando amantadina se combina con amifampridina. |
| Ambenonio | El riesgo o la gravedad de los efectos adversos pueden aumentar cuando el ambenonio se combina con amifampridina. |
| Aminofilina | El riesgo o la gravedad de las convulsiones pueden aumentar cuando la aminofilina se combina con la amifampridina. |
| Amiodarona | El riesgo o la gravedad de la prolongación del intervalo QTc pueden aumentar cuando la amifampridina se combina con Amiodarona. |
más información
Interacciones con Alimentos
- Tomar con o sin alimentos.
Productos
Ingredientes del producto
| Ingrediente | UNII | CAS | Clave InChI |
|---|---|---|---|
| Fosfato de amifampridina | 8HF8FIN815 | 446254-47-3 | KAICRBBQCRKMPO-UHFFFAOYSA-N |
Internacional / Otras Marcas Firdapse / Productos con Receta de Marca Zenas
| Nombre | Dosis | Concentración | Vía | Etiquetadora | Marketing Inicio | Marketing Extremo | Región | Imagen |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Firdapse | Tablet | 10 mg/1 | Oral | Catalizador Pharmaceuticals, Inc. | 2019-01-07 | No aplicable | NOSOTROS |
|
| Firdapse | Tablet | 10 mg | Oral | Kye Pharmaceuticals Inc. | 2020-10-23 | No aplicable | Canadá |
|
| Firdapse | Tablet | 10 mg | Oral | Serbio Sa | 2020-12-20 | No aplicable | UE |
|
| Ruzurgi | Tablet | 10 mg | Oral | Medunik Canadá | 2020-09-24 | No aplicable | Canadá |
|
| Ruzurgi | Tablet | 10 mg/1 | Oral | Jacobus Pharmaceutical Company, Inc | 2019-07-02 | No aplicable | US |
Categorías
Códigos ATC N07XX05 — Amifampridina
- N07XX — Otros medicamentos para el SISTEMA nervioso
- N07X — OTROS MEDICAMENTOS para el SISTEMA NERVIOSO
- N07 — OTROS MEDICAMENTOS PARA EL SISTEMA NERVIOSO
- N — SISTEMA NERVIOSO
Categorías de medicamentos Taxonomía química Proporcionada por Classyfire Descripción el compuesto pertenece a la clase de compuestos orgánicos conocidos como aminopiridinas y derivados. Estos son compuestos heterocíclicos orgánicos que contienen un grupo amino unido a un anillo de piridina. Compuestos orgánicos del Reino Superclase Compuestos organoheterocíclicos Piridinas y derivados Subclase Aminopiridinas y derivados Progenitores directos Aminopiridinas y derivados Progenitores alternativos Compuestos heteroaromáticos / Compuestos azacíclicos / Aminas primarias / Compuestos Organopníctógenos / Derivados de hidrocarburos Sustituyentes Amina / Aminopiridina / Compuesto heteromonocíclico aromático / Azaciclo / Compuesto Heteroaromático / Derivado de hidrocarburos / Compuesto de nitrógeno orgánico / Compuesto organonitrógeno / Compuesto Organopníctógeno / Amina primaria Marco molecular Aromático heteromonocíclicos compounds External Descriptors Not Available
Chemical Identifiers
UNII RU4S6E2G0J CAS number 54-96-6 InChI Key OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N InChI
IUPAC Name
SMILES
General References
- Lindquist S, Stangel M: Update on treatment options for Lambert-Eaton myasthenic syndrome: focus on use of amifampridine. Neuropsychiatr Dis Treat. 2011;7:341-9. doi: 10.2147/NDT.S10464. Epub 2011 May 30.
- Oh SJ, Shcherbakova N, Kostera-Pruszczyk A, Alsharabati M, Dimachkie M, Blanco JM, Brannagan T, Lavrnic D, Shieh PB, Vial C, Meisel A, Komoly S, Schoser B, Sivakumar K, So Y: El fosfato de amifampridina (Firdapse [(R))) es eficaz y seguro en un ensayo clínico de fase 3 en LEM. Nervio Muscular. 2016 May; 53 (5): 717-25. doi: 10.1002 / mus.25070. Epub 2016 3 de marzo.
- Haroldsen PE, Musson DG, Hanson B, Quartel A, O’Neill CA: Efectos de la Ingesta de Alimentos sobre la Biodisponibilidad Relativa de la Sal de Fosfato de Amifampridina en Adultos sanos. Clin Ther. 2015 Jul 1; 37 (7): 1555-63. doi: 10.1016 / j.clinthera.2015.05.498. Epub 2015 Jun 20.
- Haroldsen PE, Sisic Z, Datt J, Musson DG, Ingenito G: El Estado del Acetilador Afecta la Farmacocinética y la Exposición del Fosfato de Amifampridina (Firdapse) en Mayor Medida Que la Función Renal. Clin Ther. 2017 Jul; 39 (7): 1360-1370. doi: 10.1016 / j. clinthera.2017.05.353. Epub 2017 19 de junio.
- Blog de Derecho de Harvard: Jacobus y Catalyst Continúan Compitiendo por la aprobación del Medicamento LEMS
- US FDA
- COMUNICADO DE PRENSA DE LA FDA: La FDA aprueba el primer tratamiento para niños con síndrome miasténico de Lambert-Eaton, un trastorno autoinmune poco frecuente
- FIRDAPSE (amifampridina) RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO (Etiqueta de la EMA)
- Informe de evaluación de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para Zenas (amifampridina INN)
- RUZURGI (amifampridina) 2019 Etiqueta de la FDA de Estados Unidos
Enlaces externos Enlace ChemSpider 5705db 50416493 RxNav 2106338 ChEBI 135948 ChEMBL CHEMBL354077 ZINC CINC000000164000 PDBe Ligando L89 Wikipedia Amifampridina Códigos AHFS
- 28:92.00 — Varios Agentes del Sistema Nervioso Central
AP Entradas 5ahora de la FDA de la etiqueta
Ensayos Clínicos
Ensayos Clínicos
| Fase | Estado | Propósito | Condiciones | Número |
|---|---|---|---|---|
| 3 | Activo No Reclutar | Tratamiento | Miastenia Gravis, Almizcle | 1 |
| 3 | Completado | Tratamiento | La Difusión De La Esclerosis | 1 |
| 3 | Completado | Tratamiento | Lambert el Síndrome Miasténico de Eaton (LEMS) / Miasténico de Lambert-Eaton Síndrome de down (LEMS) | 1 |
| 3 | Completado | Tratamiento | Miasténico de Lambert-Eaton Síndrome de down (LEMS) | 1 |
| 3 | Completado | Tratamiento | Miastenia Gravis Generalizada | 1 |
| 3 | Completado | Tratamiento | Miasténico De Síndromes Congénitos | 1 |
| 2 | Completado | Tratamiento | La Difusión De La Esclerosis / Fatiga | 1 |
| 2 | Completado | Tratamiento | Eaton-Lambert Miasténico el Síndrome Miasténico de Lambert-Eaton Síndrome de down (LEMS) | 1 |
| 2 | Completado | Tratamiento | Atrofia Muscular Espinal | 1 |
| 2 | Inscribirse por Invitación | Tratamiento | pérdida de masa Muscular | 1 |
la Farmacoeconomía
Fabricantes
Empaquetadores
Formas de Dosificación
| Formulario | Ruta | Fuerza |
|---|---|---|
| Tablet | Oral | |
| Tablet | Oral | 10 mg |
| Tablet | Oral | 10 mg/1 |
los Precios No se dispone de las Patentes
| Número de Patente | Pediátricos Extensión | Aprobado | Caduca (estimado) | Región |
|---|---|---|---|---|
| US10793893 | No | 2014-04-07 | 2034-04-07 | NOSOTROS |
Propiedades
Estado Sólido Experimental de Propiedades
| la Propiedad | Valor | Fuente |
|---|---|---|
| punto de fusión (°C) | 229 ± 2 | EMA Informe de Evaluación |
| solubilidad en agua | Soluble | EMA Informe de Evaluación |
Predijo las Propiedades de
| la Propiedad | Valor | Fuente |
|---|---|---|
| Solubilidad en Agua | 159.0 mg/mL | ALOGPS |
| logP | -0.48 | ALOGPS |
| logP | -0.9 | ChemAxon |
| logS | 0.16 | ALOGPS |
| pKa (Strongest Basic) | 9.25 | ChemAxon |
| Physiological Charge | 1 | ChemAxon |
| Hydrogen Acceptor Count | 3 | ChemAxon |
| Hydrogen Donor Count | 2 | ChemAxon |
| Polar Surface Area | 64.93 Å2 | ChemAxon |
| Rotatable Bond Count | 0 | ChemAxon |
| Refractivity | 33.3 m3·mol-1 | ChemAxon |
| Polarizability | 10.94 Å3 | ChemAxon |
| Número de Anillos | 1 | ChemAxon |
| la Biodisponibilidad | 1 | ChemAxon |
| la Regla de los Cinco | Sí | ChemAxon |
| Ghose Filtro | No | ChemAxon |
| Veber de la Regla | No | ChemAxon |
| MDDR-como Regla | No | ChemAxon |
Predijo ADMET Características que No están Disponibles
Espectros
Mass Spec (NIST) No Disponible Espectros
| Espectro | Espectro de Tipo | Splash Clave |
|---|---|---|
| GC-MS Espectro – EI-B | GC-MS | splash10-0a4i-9500000000-a63c0bd9a1bb53b616fd |
| Predijo MS/MS Espectro – 10V, Positivo (Anotado) | Predicción LC-MS/MS | No Disponible |
| Predijo MS/MS Espectro – 20V, Positivo (Anotado) | Predicción LC-MS/MS | No Disponible |
| Predijo MS/MS Espectro – 40V, Positivo (Anotado) | Predicción LC-MS/MS | No Disponible |
| Predijo MS/MS Espectro – 10V, Negativo (Anotado) | Predicción LC-MS/MS | No Disponible |
| Predijo MS/MS Espectro – 20V, Negativo (Anotado) | Predicción LC-MS/MS | No Disponible |
| Predijo MS/MS Espectro – 40V, Negativo (Anotado) | Predicción LC-MS/MS | No Disponible |
Objetivos
Acciones
- Kleopa KA: Canalopatías autoinmunes del sistema nervioso. Curr Neurofarmacol. 2011 Sep; 9 (3): 458-67. doi: 10.2174 / 157015911796557966.
- Lindquist S, Stangel M: Actualización de las opciones de tratamiento para el síndrome miasténico de Lambert-Eaton: enfoque en el uso de amifampridina. Tratamiento de Enfermedades Neuropsiquiátricas. 2011;7:341-9. doi: 10.2147 / NDT.S10464. Epub 2011 30 de mayo.
Enzimas
Acciones
- Haroldsen PE, Sisic Z, Datt J, Musson DG, Ingenito G: El Estado del Acetilador Afecta la Farmacocinética y la Exposición del Fosfato de Amifampridina (Firdapse) en Mayor Medida que la Función Renal. Clin Ther. 2017 Jul; 39 (7): 1360-1370. doi: 10.1016 / j. clinthera.2017.05.353. Epub 2017 19 de junio.
Acciones
- Haroldsen PE, Sisic Z, Datt J, Musson DG, Ingenito G: El Estado del Acetilador Afecta la Farmacocinética y la Exposición del Fosfato de Amifampridina (Firdapse) en Mayor Medida que la Función Renal. Clin Ther. 2017 Jul; 39 (7): 1360-1370. doi: 10.1016 / j. clinthera.2017.05.353. Epub 2017 19 de junio.
Más información
Droga creada el 17 de octubre de 2016 21:29 / Actualizada el 23 de marzo de 2021 14:29