Aprovechamiento del diagnóstico y el tratamiento tempranos del VIH en Tailandia para llevar a cabo investigaciones sobre la cura del VIH

En Tailandia, se estima que 440.000 personas viven con el VIH y 15.000 mueren anualmente a causa de enfermedades relacionadas con el SIDA . A pesar de tener la prevalencia más alta del VIH en Asia, Tailandia se ha ganado fama por la implementación tremendamente efectiva de programas de prevención del VIH que redujeron el número de nuevas infecciones por el VIH anuales de 115.000 en 1992 a 6.400 en 2016 . Estas intervenciones de salud pública tuvieron más éxito en la disminución de la transmisión del VIH entre las poblaciones de adultos en edad reproductiva y las personas que se inyectan drogas (PWID) .

Sobre la base de este éxito, Tailandia se ha fijado el ambicioso objetivo de detener el SIDA para 2030 . Como parte de la estrategia para lograr este objetivo, el país tiene la intención de aumentar la cobertura de las pruebas del VIH para los grupos de población clave, incluidos los hombres que tienen relaciones sexuales con hombres (HSH), las personas transgénero, las personas con discapacidad y los profesionales del sexo. Las PVVS identificadas a través de este examen ampliado serán remitidas de inmediato para recibir terapia antirretroviral (TAR) a fin de disminuir la transmisión del VIH, mejorar los resultados clínicos y lograr una supresión viral rápida. Desde 2014, las directrices sobre el VIH de Tailandia recomiendan el inicio de la terapia antirretroviral lo antes posible , independientemente del recuento de células CD4, siguiendo recomendaciones similares de la Organización Mundial de la Salud (OMS) . Las mismas directrices nacionales también recomendaban la profilaxis previa a la exposición (PrEP) como parte de los paquetes combinados de prevención del VIH para las personas que no están infectadas por el VIH y que tienen un alto riesgo de contraer el VIH.

Tailandia está avanzando hacia la realización concreta del diagnóstico y el tratamiento tempranos, que desempeñan un papel no solo en la prevención de la transmisión ulterior del VIH, sino también en la reducción al mínimo del tamaño del reservorio del VIH y la preservación de la función inmunológica . Este progreso en la gestión de la infección por el VIH afirma que Tailandia es un país clave en el desarrollo y la aplicación de posibles estrategias para lograr la cura del VIH .

Tamaño y eficacia de los programas de detección del VIH

Para diagnosticar el VIH poco después de que se contraiga la infección, los programas de detección deben estar disponibles para las poblaciones con mayor riesgo de infección. En Asia, casi el 65% de las nuevas infecciones se producen en HSH, clientes de profesionales del sexo y otras parejas sexuales de poblaciones clave . Sin embargo, los programas de detección del VIH entre los hombres que tienen relaciones sexuales con hombres siguen siendo escasos en Asia y hay una baja tasa de pruebas periódicas del VIH . Según datos recientes de Tailandia, la cobertura de la prueba del VIH, definida como la recepción de una prueba en los últimos 12 meses, fue de solo el 29% entre los HSH, en comparación con el 58% entre las trabajadoras sexuales y el 61% entre las PID . En comparación con los datos de 2008 a 2009, la cobertura de pruebas se mantuvo estable en el DEBE (59.7%) y ha aumentado tanto en los HSH y trabajadoras sexuales (21.3% y 35.2%, respectivamente) . Los programas de prevención son más amplios y eficaces en la capital, Bangkok, que en el resto de Tailandia . Los obstáculos persistentes a la detección del VIH incluyen la incapacidad de las personas para autoidentificarse o admitir el riesgo de infección por el VIH, el estigma relacionado con el VIH y la preocupación por los efectos secundarios de la terapia antirretroviral .

Tailandia ha puesto a prueba con éxito una serie de estrategias para aumentar el acceso a las pruebas del VIH para los grupos de población clave, incluidos los HSH. La prevalencia del VIH en los hombres que tienen relaciones sexuales con hombres es casi diez veces mayor que en los adultos en edad reproductiva en todo el país y es de un asombroso 28,6% en Bangkok . Los incentivos para motivar a los grupos de población clave a acceder a las pruebas del VIH incluyen el suministro de pruebas gratuitas y resultados rápidos. El retraso en los resultados de las pruebas se ha relacionado con una mayor pérdida de seguimiento después de las pruebas . Las pruebas de diagnóstico rápido del VIH pueden ser realizadas por proveedores legos bien capacitados con una precisión de pruebas similar a las realizadas por profesionales de la salud, que es una estrategia de implementación que podría hacer que los programas de detección se generalicen más y mejorar la cobertura de las pruebas del VIH .

Los proveedores legos, que a su vez pueden ser miembros de las poblaciones clave o trabajar en estrecha colaboración con ellas, pueden diseñar y prestar servicios de salud bien adaptados y que respondan a las necesidades específicas de las poblaciones clave con normas de calidad y no discriminación. En 2016, estas poblaciones clave laicos proveedores bajo la clave de la población-led de servicios de salud (KPLHS) modelo contribuido a que el 42% de todas las pruebas del VIH y el 35% de todos los diagnósticos de VIH entre los HSH y mujeres transgénero (TGW) en Tailandia .

Se ha demostrado que las clínicas móviles y los servicios de pruebas del VIH dirigidos por pares aumentan tanto el acceso a las pruebas del VIH como los conocimientos sobre el VIH, especialmente entre los participantes más jóvenes . Además, los avances en tecnología, como los servicios de pruebas de VIH en línea, ayudan tanto con la cantidad como con la calidad de las pruebas de detección del VIH para HSH en riesgo y TGW . Otras estrategias para fomentar la adopción de las intervenciones de prevención del VIH podrían incluir la prestación de servicios auxiliares , como la detección de otras infecciones de transmisión sexual, la oferta de la autoevaluación como complemento o alternativa a la detección del VIH en la clínica, y la garantía de acceso a un tratamiento hormonal de género positivo entre los PTG .

Aceptación de la PrEP para el VIH entre las poblaciones clave

Tailandia ha incluido la PrEP en sus directrices nacionales sobre el VIH como método de prevención para las personas con alto riesgo de infección desde 2014 . Desde entonces, varios programas han puesto la PrEP a disposición de poblaciones clave, como HSH, TGW e individuos en parejas serodiscordantes. PrEP-30, lanzado en la Clínica Anónima de la Cruz Roja Tailandesa en diciembre de 2014, fue el primer servicio de PrEP disponible en Tailandia, proporcionando PrEP no subsidiado por una tarifa de 30 THB ($1 USD) por día . En noviembre de 2016, el Ministerio de Salud Pública de Tailandia lanzó PrEP2START, un programa de desarrollo de capacidades de salud pública que proporciona PrEP gratuita a cualquier persona en riesgo en ocho provincias . El Programa Princess PrEP, apoyado por el fondo de Prevención del VIH Princess Soamsawali del Centro de Investigación sobre el SIDA de la Cruz Roja Tailandesa, fue el primer programa clave de PrEP dirigido por la población para hombres que tienen relaciones sexuales con hombres, poblaciones transgénero, trabajadores sexuales y personas que consumen drogas, y proporcionó PrEP a través de ocho clínicas comunitarias en cuatro provincias . A finales de 2018 , había más de 6000 personas en Tailandia que accedían a la PrEP, y la Oficina Nacional de Seguridad Sanitaria de Tailandia anunció que la PrEP estaría disponible a través del sistema nacional de seguro de salud a finales de 2019 .

Disminución del tiempo desde el diagnóstico hasta el inicio de la terapia antirretroviral

Una vez que se produce la infección por el VIH, el ADN del VIH proviral se integra rápidamente en las células CD4 en reposo y de memoria, donde permanece en silencio transcripcional . Este reservorio latente representa el principal obstáculo para la cura del VIH. El inicio de la terapia antirretroviral durante la infección aguda por VIH (IAH) reduce sustancialmente el reservorio del VIH en comparación con el inicio de la terapia antirretroviral durante la infección crónica por VIH . Un estudio realizado en Pattaya y Bangkok demostró que la iniciación de la terapia antirretroviral en los 5 días posteriores a la infección por el VIH aumentaba la probabilidad de no tener ADN del VIH detectable en las células CD4 de memoria central . Por lo tanto, acortar el tiempo entre el diagnóstico y el inicio de la terapia antirretroviral puede facilitar la cura del VIH cuando se combina con otras intervenciones novedosas.

El enfoque de prueba y tratamiento combina pruebas periódicas del VIH e iniciación inmediata de la terapia antirretroviral. Las poblaciones de riesgo examinadas en el marco de esta estrategia de intervención están motivadas a iniciar el tratamiento antirretroviral lo antes posible, logrando así una esperanza de vida similar a la de las personas no infectadas por el VIH . En 2012, 810 HSH tailandeses y TGW se inscribieron en un estudio de prueba y tratamiento en Bangkok, Ubon Ratchathani, Lampang y Mahasarakam en el que se diagnosticaron 134 (16,5%) PVVS . Se recomendó el inicio inmediato de la terapia antirretroviral a todos los participantes diagnosticados con VIH y la tasa de aceptación fue del 83% .

Entre 2015 y 2016 se llevó a cabo otro estudio de prueba y tratamiento en cinco hospitales que atendían a HSH y TGW en cuatro provincias tailandesas . Muchos participantes se hicieron la prueba del VIH por primera vez, lo que reveló que se estaba haciendo la prueba a una población clave a la que no se había llegado anteriormente . Entre las personas con infección por VIH incidente, el 86,1% inició el tratamiento antirretroviral y el 58,6% de los iniciadores de tratamiento antirretroviral lo hicieron dentro de las 2 semanas posteriores al diagnóstico . Aunque la aceptación de la terapia antirretroviral en este programa fue mayor de lo que se había informado en otras zonas de Tailandia , todavía no alcanzó el objetivo 90-90-90 de ONUSIDA.

En el Centro de Investigación del SIDA de la Cruz Roja Tailandesa (TRCARC) en Bangkok, los médicos ofrecen terapia antirretroviral el mismo día a los participantes que cumplen con los criterios de elegibilidad, como la exclusión de la tuberculosis activa, la meningitis criptocócica y otras infecciones oportunistas. El tratamiento ANTIRRETROVIRAL del mismo día fue aceptado e iniciado por el 89,5% de 3.443 personas con diagnóstico reciente de VIH entre julio de 2017 y abril de 2019 . Los éxitos en la implementación de programas de prueba y tratamiento en las grandes ciudades de Tailandia deben emularse en otras partes del país para aprovechar plenamente el potencial de esta estrategia de prevención del VIH.

Diagnóstico y tratamiento durante la infección aguda por VIH

El IAH se define como las primeras semanas después de la transmisión del VIH, antes de que la respuesta de anticuerpos contra el VIH se haya desarrollado completamente. El IAH puede diagnosticarse por la presencia de ARN del VIH en la sangre en ausencia de anticuerpos contra el VIH o por la detección de anticuerpos contra el VIH mediante pruebas de anticuerpos sensibles de tercera o cuarta generación, mientras que las pruebas de anticuerpos de segunda generación menos sensibles y la Western blot permanecen no reactivas o indeterminadas . El uso de kits de prueba de VIH de nueva generación que detectan antígenos y anticuerpos del VIH ha aumentado la sensibilidad para detectar las fases más tempranas de la infección por el VIH . En un estudio realizado en Tailandia, la adición de pruebas de ácido nucleico a un algoritmo de detección del VIH basado en el inmunoensayo enzimático de cuarta generación aumentó el número de diagnósticos de IAH de 12 a 17 por cada 10.000 muestras analizadas .

Desde 2009, la Clínica Anónima del TRCARC ha realizado pruebas de detección de IAH en más de 300.000 personas que se presentaron para pruebas voluntarias del VIH y más de 600 se han inscrito para TAR inmediato y seguimiento longitudinal en la cohorte RV254/SEARCH010 (NCT00796146). La mediana de duración desde la exposición estimada al VIH fue de 19 (rango: 3-61) días y el 99% inició terapia antirretroviral dentro de la semana siguiente al diagnóstico de IAH .

El inicio de la terapia antirretroviral durante el IAH ha demostrado limitar el tamaño del reservorio del VIH y preservar la función inmunitaria . Los estudios realizados en la cohorte RV254 / SEARCH010 han destacado otros beneficios del tratamiento temprano, como el potencial de prevenir o limitar la inflamación intestinal y el deterioro neurológico .

Las tasas de supresión viral en TARV

Las PVVS con supresión viral en TARV experimentan mejores resultados clínicos en comparación con las personas con viremia y no pueden transmitir el VIH. Por estas razones, lograr la supresión viral es una piedra angular del tratamiento del VIH y el tercer «90» de los objetivos 90-90-90 de ONUSIDA para acabar con el SIDA. Hoenigl et al. mostró que la supresión viral fue rápida después del inicio temprano de la terapia antirretroviral en el IAH o en la infección crónica por VIH, con una mediana de tiempo hasta la viremia indetectable de 12 semanas (rango intercuartílico, RIC: 4-24 semanas) en cada grupo . En TRCARC, PLWH que comenzó ARTE en el día de diagnóstico de VIH fueron de 2.2 veces más probabilidades de ser viral suprimida cuando se compara con PLWH que comenzó ARTE más tarde después del diagnóstico . En la cohorte RV254 / SEARCH010, los participantes que comenzaron la terapia antirretroviral durante el estadio I Fiebig alcanzaron la supresión viral en una mediana de 8 semanas (RIC: 4-12), mientras que todos los demás estadios Fiebig lograron la supresión viral en una mediana de 12 semanas (RIC: 8-16), mostrando una diferencia estadísticamente significativa en el tiempo hasta la supresión viral que favoreció el inicio más temprano de la terapia antirretroviral, incluso en el contexto de una infección aguda . Como el VIH es una enfermedad crónica, la supresión viral debe mantenerse de por vida, lo que para la mayoría de las PVVS significa tomar medicamentos diarios con estricto cumplimiento durante décadas. Cuando se inicia la terapia antirretroviral durante la infección crónica por VIH, se ha notificado que las tasas de fracaso virológico son del 10-20% a las 24 semanas . El fracaso virológico es menos común en individuos que inician ART durante el IAH, observado en solo el 1,1% de las 264 PVVS tailandesas a las 24 semanas .

Entre julio de 2017 y abril de 2019, en el TRCARC de Bangkok, el 89,8% de las personas infectadas por el VIH en tratamiento antirretroviral que recibieron pruebas de carga viral sufrieron supresión viral .

Estos resultados destacan los éxitos en el logro de la supresión viral en Tailandia una vez que se ha diagnosticado el VIH, pero hay margen para mejorar. En Tailandia, datos recientes mostraron que más del 95% de las personas que viven con el VIH conocían su estado, el 72% estaban en terapia antirretroviral y el 62% tenían supresión viral . Para alcanzar los objetivos 90-90-90 de ONUSIDA, es necesario ampliar a escala nacional los programas exitosos para promover las pruebas del VIH y la iniciación temprana de la terapia antirretroviral.

Cura del VIH en Tailandia

La cohorte RV254/SEARCH010 en curso en Bangkok ha demostrado ser un terreno fértil para el desarrollo y la implementación de ensayos de remisión del VIH, aprovechando la evidencia de que el menor tamaño del reservorio y la función inmune preservada de los individuos que comienzan la terapia antirretroviral durante la infección aguda podrían facilitar el control viral en ausencia de terapia antirretroviral. El estudio ha demostrado que la ejecución de investigaciones observacionales e intervencionistas durante el período que rodea a la infección aguda por el VIH es segura, factible y aceptable para las poblaciones participantes . Esto incluye investigaciones que involucran procedimientos invasivos como punción lumbar y biopsia de ganglios linfáticos . Hasta la fecha, se han completado cuatro ensayos clínicos de remisión del VIH utilizando la cohorte como población fuente (Tablas 1 y 2).

Tabla 1 Resumen de los ensayos clínicos de remisión del VIH en la cohorte RV254 / SEARCH010 en Bangkok, Tailandia
Tabla 2 Características de los participantes en ensayos de curación del VIH

El RV411 fue un estudio de interrupción del tratamiento analítico (ATI) en 8 participantes que iniciaron terapia antirretroviral durante la etapa más temprana del IAH (Fiebig I) y fueron tratados durante una mediana de 2,8 años. Después de la ATI, todos los participantes experimentaron un rebote viral superior a 20 copias/ml en una mediana de 26 (rango 13-48) días. Este estudio de un solo grupo demostró que la TARV muy temprana por sí sola no era suficiente para controlar o erradicar el VIH .

El RV397 fue un ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo que evaluó la seguridad y eficacia de un anticuerpo monoclonal humano de neutralización amplia (VRC01) dirigido contra el lugar de unión a CD4 del VIH en 18 adultos que iniciaron ART durante el IAH . Los participantes fueron monitorizados de cerca y reiniciaron la terapia antirretroviral cuando el ARN del VIH en plasma estaba por encima de 1000 copias / ml en dos mediciones separadas. VRC01 retrasó modestamente el tiempo hasta el rebote viral, que se produjo en una mediana de 14 días después de laTI en el grupo placebo y 26 días después de laTI en el grupo VRC01 (p = 0,051). Un receptor VRC01 mantuvo ARN del VIH periférico indetectable hasta la semana 42. Este estudio aleatorizado demostró que la monoterapia VRC01 fue insuficiente para mantener la supresión viral en la mayoría de los individuos, incluso en esta población cuidadosamente seleccionada .

En una prueba de la estrategia de «patear y matar», 15 participantes tratados agudamente fueron aleatorizados para recibir terapia antirretroviral sola o en combinación con vorinostat (un agente de inversión de latencia), maraviroc (un inhibidor de entrada) e hidroxicloroquina (un modulador inmunitario) . En la semana 10 se suspendieron todos los medicamentos y se inició la ATI. El tiempo hasta el rebote viral > 1000 copias / ml, que se produjo en una mediana de 22 días, no difirió significativamente entre los grupos de intervención y placebo. No se observaron cambios en el ADN total del VIH en las células mononucleares de sangre periférica (PBMC), en los marcadores de activación inmunitaria soluble y de células T. Además, la duración de la terapia antirretroviral, el ADN total del VIH en PBMCS, el ARN del VIH de una sola copia y la relación CD4/CD8 no predijeron el tiempo hasta la carga viral.

El RV405 fue un estudio aleatorizado, controlado con placebo de una vacuna terapéutica utilizando un vector prime de Adenovirus tipo 26 y una combinación modificada de vaccinia Ankara boost con insertos de mosaico en adultos infectados por VIH que iniciaron terapia antirretroviral durante el IAH. Un total de 26 participantes fueron incluidos en los brazos de vacuna activa (n = 17) y placebo (n = 9). Como en todos los estudios de ATI, los participantes fueron monitorizados con frecuencia y se reinició el tratamiento antirretroviral cuando se detectó rebote viral . El estudio mostró que el régimen vacunal era seguro, bien tolerado e indujo una respuesta inmunológica sólida; pero que solo produjo un ligero retraso en el tiempo hasta el rebote viral después de la infección por el virus del intestino irritable. Es posible que en ensayos futuros se investiguen regímenes de vacunas terapéuticas con la adición de inmunomoduladores e inmunógenos diferentes.