Bedaquilina como agente potencial en el tratamiento de infecciones por Mycobacterium abscessus

Para el Editor:

Mycobacterium abscessus se reconoce cada vez más como un patógeno humano significativo, especialmente en pacientes con fibrosis quística, y la subespecie específica de M. abscessus parece influir en el resultado clínico . La manifestación pulmonar de esta infección por micobacterias no tuberculosas (MNA) es una de las formas más difíciles de tratar, lo que lleva a una morbilidad y mortalidad sustanciales en esta población . M. las cepas de absceso son altamente resistentes a la mayoría de los medicamentos antibacterianos . El reciente desarrollo de amikacina liposomal para inhalación en pacientes con fibrosis quística sugirió un avance terapéutico. Sin embargo, a pesar de que la conversión del esputo mejoró en un estudio de fase 2, no se alcanzó el criterio de valoración principal (cambio desde el valor basal hasta el día 84 en una escala semicuantitativa de crecimiento de micobacterias). Analizamos la concentración inhibitoria mínima (CMI) de otro nuevo y prometedor fármaco antituberculoso, bedaquilina, utilizando 20 aislados clínicos de M. abscessus. No se han realizado estudios sistemáticos sobre la distribución de la CMI para M. abscessus previamente.

La bedaquilina es un medicamento de diarilquinolina recientemente autorizado para el tratamiento de infecciones de tuberculosis por micobacterias multirresistentes. Actúa inhibiendo la micobacteriana F1F0-ATP sintasa, y se caracteriza por una excelente actividad bactericida intracelular y una alta tasa de acumulación . En estudios previos, la bedaquilina mostró una excelente actividad in vitro frente a M. tuberculosis, incluidas cepas multirresistentes . El nuevo medicamento se ha utilizado con éxito y seguridad en el tratamiento de la tuberculosis multirresistente y extremadamente resistente a los medicamentos , tanto en adultos como en niños, incluso durante períodos prolongados de hasta 18 meses .

Al igual que para otras MNA, se recomienda realizar pruebas de susceptibilidad a medicamentos in vitro de cepas de M. abscessus utilizando medicamentos convencionales solo después de que se produzca el fracaso del tratamiento . Presentamos los resultados de la CMI de bedaquilina in vitro de 20 cepas clínicas de M. absceso aislado en nuestro centro entre 2011 y 2016 de pacientes con enfermedad pulmonar por MNT, incluidos tres pacientes con fibrosis quística. En este estudio, 4/20 cepas (20%) se clasificaron como subespecie de M. abscessus bolletii, mientras que todas las demás pertenecían a la subespecie de M. abscessus abscessus. La tercera. la subespecie de abscessus, M. abscessus subespecie massiliense no fue identificada entre nuestras cepas. La CIM se determinó mediante un método de dilución de agar modificado en agar Middlebrook 7H10, como se describió anteriormente . La CIM se definió como la concentración de fármaco más baja que inhibía al menos el 99% de la proporción bacteriana después de una dilución en serie de dos veces el fármaco respectivo (CIM99).

Los resultados se muestran en la tabla 1. Todas las cepas de M. abscessus analizadas mostraron una CMI para bedaquilina de ≤1 µg·mL−1, y 17/20 (85%) tuvieron una CMI de ≤0,5 µg·mL−1. La mediana de la CMI para todas las cepas de M. abscessus fue de 0,5 µg * mL-1, solo ligeramente superior a la de M. tuberculosis (0,4 µg·mL−1) . Para cada una de las tres cepas de M. abscessus aisladas de pacientes con fibrosis quística, la CMI también fue de 0,5 µg·mL−1. La subespecie de M. abscessus bolletii mostró una tendencia a valores de CMI más bajos que la subespecie de M. abscessus abscessus (prueba de chi cuadrado: p=0,135). Hasta donde sabemos, esta es la primera serie de valores de CMI publicados para cepas clínicas de M. abscessus probadas contra bedaquilina. Las cepas individuales probadas por Obregón-Henao et al. and Andries et al. MICROS revelados de 1,0 µg * mL-1 y 0,25 µg·mL−1, respectivamente, ambos similares a los nuestros. El punto de corte de las Pruebas de Sensibilidad Antimicrobiana del Comité Europeo para M. tuberculosis es 0.25 µg * mL-1, por lo que 3/20 cepas (15%) tenían una CMI igual o inferior a este punto de ruptura, y la mayoría de las cepas (17/20, 85%) mostraron una CMI inferior o solo ligeramente superior a esa (≤0,5 µg·mL-1).

Teniendo en cuenta que solo hay unas pocas opciones de tratamiento para la M. las infecciones por absceso están disponibles , la bedaquilina podría ser una alternativa eficaz en la terapia de segunda línea de medicamentos múltiples para esta enfermedad micobacteriana. A dosis orales estándar, la bedaquilina mantuvo una concentración plasmática media de 0,6 mg·L-1 , como se demostró en los primeros estudios farmacocinéticos, y se distribuyó ampliamente a los tejidos, incluidos los pulmones . La bedaquilina redujo significativamente la carga bacteriana en los pulmones después de 4 días de tratamiento, al menos en un modelo de ratón infectado por M. abscessus , pero por el contrario, Lerat et al. informó en 2014 que bedaquilina casi no mostró actividad en sus ratones desnudos. Philley et al. se informó que cuando se utilizó bedaquilina como terapia de rescate en un estudio en humanos de cuatro pacientes con enfermedad de M. abscessus, hubo mejoría clínica en todos los casos a los 3 meses de tratamiento, una reducción sostenida de la carga bacteriana en el esputo en la mitad de todos los pacientes y no hubo efectos secundarios graves. Sin embargo, después de 6 meses de observación, solo un paciente mostró mejoría de los síntomas clínicos. En el estudio reportado por Philley et al. , las mismas dosis de bedaquilina que las recomendadas para M. se utilizó tuberculosis. Debido a la alta tasa de acumulación intracelular del medicamento lipofílico bedaquilina, es probable que incluso con una CMI ligeramente superior en comparación con la de M. tuberculosis, el medicamento sea eficaz contra las cepas de M. abscessus sin aumentar las dosis del medicamento. Los primeros ensayos de actividad bactericida podrían ser útiles para demostrar selectivamente la actividad in vivo de bedaquilina sin otros fármacos combinados de base.

Considerando la incidencia creciente de M. infecciones por abscesos en todo el mundo, así como la frecuente resistencia a múltiples fármacos con el posterior fracaso del tratamiento, la bedaquilina podría ser una alternativa en regímenes de tratamiento con múltiples fármacos para la enfermedad grave o recidivante, incluyendo potencialmente a pacientes con fibrosis quística subyacente. En nuestro estudio, solo se incluyeron tres pacientes con fibrosis quística subyacente, por lo que son necesarios ensayos clínicos con pacientes con fibrosis quística para confirmar este uso potencial.