Características clínicas y pronóstico de no fumadores de por vida con deficiencia grave de α1-antitripsina | Tórax

Discusión

En estudios de la historia natural de la deficiencia de α1-antitripsina, el sesgo de determinación ha sido un problema importante. Por lo tanto, los sujetos con síntomas respiratorios graves que son principalmente fumadores han tenido más probabilidades de ser incluidos en estudios epidemiológicos, lo que ha dado lugar a un pronóstico demasiado pesimista. Con la inclusión de más casos sin índice en estudios epidemiológicos, se ha reconocido la variabilidad de la disfunción pulmonar y la mortalidad, y en estudios previos de casos sin índice que nunca fumaron, encontramos una esperanza de vida no diferente de la de la población danesa normal6 y una disminución anual estimada del VEF1 de 36 ml/año, que está dentro de los límites normales.10

Los estudios de no fumadores de por vida con deficiencia de α1-antitripsina son escasos y comprenden en su mayoría casos índices.269 El presente estudio de nunca fumadores incluye una gran proporción de casos no índices encontrados a través de estudios familiares. Se encontró que los casos no índice no presentaban aumento de la mortalidad y muy pocos de ellos presentaban deterioro de la función pulmonar. Los casos índice tuvieron un aumento de diez veces en la mortalidad, una función pulmonar críticamente reducida y síntomas respiratorios graves.

La deficiencia de Alfa1-antitripsina es un buen ejemplo del impacto de los factores ambientales en el fenotipo de una enfermedad genética. Sin embargo, en el presente estudio, el factor ambiental, el tabaquismo, que es el factor de riesgo más fuerte para enfisema descrito hasta ahora, estuvo ausente. Sin embargo, algunos de los sujetos habían desarrollado enfisema grave. Estos pacientes pueden haber estado expuestos a otros factores que contribuyen al desarrollo de enfisema, por ejemplo, otros factores ambientales como el tabaquismo pasivo o la exposición ocupacional al polvo y los humos químicos, enfermedades predisponentes potenciales como el asma o las infecciones respiratorias, u otros factores genéticos.

No encontramos un aumento significativo de la exposición al polvo y los humos entre los casos índice. Este hallazgo se basa en solo unos pocos sujetos, e incluso si hubo una diferencia significativa, podría deberse a un sesgo de recuerdo. Desafortunadamente, no tenemos información sobre la exposición al tabaquismo pasivo, ni ha sido posible evaluar si los casos índice estaban más expuestos a la contaminación ambiental. Otro estudio no mostró ninguna asociación entre la exposición al polvo, los humos químicos y el tabaquismo pasivo7, pero en un estudio reciente de nunca fumadores con deficiencia de α1-antitripsina se sugirió que la exposición ocupacional a irritantes de las vías respiratorias era un factor de riesgo adicional independiente.18

Significativamente más casos índice que no índice respondieron afirmativamente a las preguntas relativas al asma y la sibilancia. Esto también ha sido encontrado por otros autores471819 y la pregunta es si los síntomas son parte del enfisema o si el asma está presente junto con el enfisema en sujetos con deficiencia de α1-antitripsina. Es bien sabido que el enfisema en sujetos de PiZ puede ser mal interpretado por médicos y pacientes como asma antes de que se establezca el diagnóstico de piz20 y, por lo tanto, el paciente responderá afirmativamente a la pregunta sobre el asma. Varios estudios han demostrado que hay un mayor número de neutrófilos en el líquido de lavado broncoalveolar de pacientes asmáticos, y estos neutrófilos pueden provocar daño en el tejido pulmonar y desarrollo de enfisema en pacientes con deficiencia de α1-antitripsina. Con nuestro conocimiento actual es imposible evaluar si los síntomas del asma forman parte del enfisema o si el asma causa enfisema en pacientes con deficiencia de α1-antitripsina.

Una proporción significativamente mayor de los casos índice respondió positivamente a la pregunta de neumonía, lo que indica que las infecciones respiratorias pueden contribuir al desarrollo de enfisema. Sin embargo, también existe el dilema de si la neumonía se desarrolla con más frecuencia en pacientes con enfisema avanzado o si los ataques frecuentes de neumonía resultan en enfisema en pacientes con deficiencia de α1-antitripsina. No hay duda de que los pacientes con enfisema grave o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) a menudo tienen neumonía y creemos que esta es la razón de la mayor proporción de respuestas afirmativas entre los casos índices. Sin embargo, se ha sugerido que las infecciones respiratorias infantiles conducen al desarrollo de EPOC.21 Un estudio prospectivo de 103 niños suecos con deficiencia de α1-antitripsina mostró que tenían una función pulmonar normal cuando llegaron a la edad adulta, lo que indica que las infecciones respiratorias infantiles no son un factor importante para el enfisema.22

¿Pueden otros factores genéticos contribuir al desarrollo de enfermedades respiratorias en estos sujetos? Silverman y sus colegas han realizado un extenso trabajo sobre este asunto y han sugerido que podría haber otros factores genéticos involucrados, pero sus estudios fueron limitados por un pequeño número de familias.2324 Sería interesante comparar la función pulmonar de los padres de los casos índice con la de los padres de los casos no índice. Desafortunadamente, solo unos pocos de los padres se han sometido a pruebas espirométricas y tal comparación no fue posible. A partir de nuestros datos, no podemos determinar si los factores ambientales u otros factores genéticos son responsables del enfisema avanzado entre los casos índices.

Es importante enfatizar que los casos no índice no tuvieron un exceso de mortalidad y tenían, en promedio, una función pulmonar normal, y la mayoría de los nunca fumadores con deficiencia de α1-antitripsina viven una vida normal sin síntomas respiratorios.

En vista del buen pronóstico de los nunca fumadores, las compañías de seguros deben reconsiderar su póliza y no negar un seguro de vida a los no fumadores de por vida con deficiencia de α1-antitripsina identificada mediante exámenes de detección. Además, es importante identificar tempranamente los homocigotos con deficiencia de α1-antitripsina con respecto al asesoramiento para evitar fumar y, aunque la evidencia de otros factores ambientales en el desarrollo de enfisema es débil, se debe evitar la exposición a un alto grado de irritantes de las vías respiratorias. Fomentaremos la detección de los miembros de la familia de los casos índice y, dependiendo de la frecuencia del gen Z en la población, podría valer la pena realizar la detección de todos los adultos a la edad de 15 a 20 años, que es la edad a la que las personas generalmente comienzan a fumar. Una vez identificados, los individuos con deficiencia de α1-antitripsina deben ser seguidos con pruebas espirométricas cada 3-5 años para detectar aquellos con un deterioro acelerado de la función pulmonar.