Diátesis Hemorrágica Imitadora de Deficiencia de Factor XII: Una Presentación y Una Trampa Diagnóstica únicas

El TTPa representa una evaluación de laboratorio del estado de la vía de coagulación intrínseca y final. Mide el tiempo de coagulación del plasma humano, en segundos. La prolongación del TTPa ocurre con deficiencias o inhibidores de la vía de coagulación intrínseca y final .

Un TTPa prolongado debe dar lugar a una investigación adicional, especialmente en el contexto de no uso de anticoagulantes y sin enfermedad hepática previa. Se deben descartar otras etiologías que prolonguen el TTPa, como hematocrito elevado, llenado incompleto del tubo de recolección, contaminación de la línea por anticoagulantes, intervalo de tiempo prolongado entre la recolección de muestras de sangre y la realización del ensayo. Un hematocrito elevado > 55% puede producir menos plasma (que contiene factores de coagulación) y provocar un TTPa prolongado. Los tubos de citrato rellenos inadecuadamente tienen menos factores de coagulación en relación con el citrato, lo que lleva a un TTPa falsamente prolongado. El factor VIII de la vía intrínseca es lábil, por lo que los ensayos realizados más de cuatro horas después de la recogida de la muestra pueden provocar una prolongación falsa del TTPa . Una vez descartadas estas etiologías, se realiza un estudio de mezcla. Aquí, el plasma de un paciente se mezcla con el plasma normal en una proporción de 1: 1. Posteriormente, el TP y el TTPa se realizan inmediatamente y después de la incubación a 37oC. La corrección alterada en cualquiera de las evaluaciones indica la presencia de un inhibidor. La corrección en ambas evaluaciones indica deficiencia del factor de coagulación de uno o más factores de coagulación. A continuación se realizan ensayos de factores de coagulación para los factores VIII, IX, XI y XII. Las deficiencias de los factores VIII, IX y XI dan lugar a los trastornos hemorrágicos hemofilia A, hemofilia B y hemofilia C, respectivamente. Por otro lado, la deficiencia de FXII no causa trastorno hemorrágico .

El Dr. Ratnoff OD y sus colegas describieron inicialmente la deficiencia de FXII en 1955 en un informe de tres pacientes que presentaban un tiempo de coagulación prolongado de sangre venosa sin síntomas hemorrágicos . Ninguno tenía antecedentes de sangrado o episodios trombóticos a pesar de haber tenido cirugías, menstruaciones o partos previos. Este grupo llegó a la conclusión de que esto se debía a la deficiencia de una sustancia encontrada en el plasma normal responsable de la coagulación normal.

Quince años después, uno de los tres pacientes iniciales, el Sr. John Hageman, se presentó al hospital después de caerse de una escalera de un vagón . Se había fracturado el hemipelvis izquierdo. Se observó previamente que tenía un tiempo de coagulación prolongado a la edad de 37 años . Esta anomalía se detectó a través de pruebas de laboratorio de rutina en preparación para una gastrectomía parcial y una gastroyeyunostomía, debido a la enfermedad de úlcera péptica persistente . Su historial quirúrgico anterior incluyó una amigdalectomía y una extracción dental, ninguna de las cuales resultó en sangrado excesivo . Su cirugía se realizó sin complicaciones. El tratamiento en ese momento incluyó reposo en cama durante una semana y fisioterapia, lo que permitió al Sr. Hageman caminar con muletas. On the twelfth day of hospitalization, Mr .Hageman died from a large saddle pulmonary embolus. En ese momento, se pensó que la deficiencia de FXII confería un riesgo trombótico elevado. Sin embargo, en este caso, la asociación es discutible, ya que ahora se sabe que este paciente tenía factores de riesgo de embolia pulmonar independientes de la deficiencia de FXII, incluyendo fractura de cadera e inmovilización postquirúrgica. El factor XII fue posteriormente llamado factor Hageman.

Sin embargo, varios estudios de 1983-1993 han sugerido que la deficiencia de FXII puede aumentar el riesgo de trombosis. Un informe de Goodnough et al. en 1983 se identificaron 121 pacientes con rasgo Hageman (menos del 1% de actividad FXII). Diez (8%) habían informado de antecedentes de trombosis, cinco de infarto de miocardio y uno de enfermedad de Moyamoya. Ninguno de estos pacientes tenía antecedentes de tendencia hemorrágica. Otro reporte de caso en 1984 describió la ocurrencia de infarto de miocardio en un hombre de 40 años con deficiencia grave de FXII (actividad <1%) sin factores de riesgo cardíaco. La presión arterial de este paciente era de 140/90, y sus pruebas de perfil de glucosa y lípidos estaban dentro del rango normal. En 1991, un estudio de Lämmle et al. de 74 sujetos de familias suizas con deficiencia de FXII, sugirieron que la deficiencia homocigótica de FXII está asociada con un mayor riesgo de trombosis venosa, pero la deficiencia parcial de FXII no lo está . En este estudio, dos de cada 18 sujetos (11%) con deficiencia homocigótica de FXII tuvieron trombosis venosa profunda a una edad inferior a 40 años, mientras que solo uno de los 45 sujetos (2%) con deficiencia heterocigótica de FXII tenía antecedentes de trombosis venosa. Los datos de este estudio también sugieren la ausencia de diátesis hemorrágica en la deficiencia de FXII.

Más recientemente, los estudios de investigación con modelos animales han buscado refinar nuestro conocimiento de esta entidad clínica. La investigación sobre modelos knockout murinos para FXII ha demostrado hemostasia normal en presencia de formación de trombo defectuosa, con protección contra la isquemia cerebral y la embolia pulmonar . Los seres humanos con deficiencia de FXII tampoco muestran una tendencia al sangrado en presencia de un TTPa prolongado .

FXII juega un papel vital en la vía de activación de contacto, donde activa el factor XI al factor XIa y la precalicreína a calicreína . También activa el plasminógeno a plasmina en la vía fibrinolítica. La cascada resultante conduce al desarrollo de angioedema mediado por bradiquinina. El inhibidor de C1 es un inhibidor importante de las proteasas del sistema de contacto, incluido el factor XIIa, e inhibe la plasmina de la proteasa fibrinolítica. La deficiencia del inhibidor de la C1-esterasa conduce a una activación desproporcionada de la cascada del sistema de contacto impulsado por FXII y al desarrollo de edema en pacientes con angioedema hereditario (AEH) de tipo I y II. Existe un tercer tipo de angioedema familiar en el que los pacientes tienen niveles normales de inhibidores de C1 antigénicos y funcionales. Estos pacientes se clasifican como angioedema hereditario (AEH) con niveles normales de inhibidor de C1, anteriormente conocido como AEH tipo III. Algunos, pero no todos, de estos pacientes tienen una mutación de ganancia de función en FXII .

También se ha demostrado que FXII es activado por poly P, una sustancia de polímero de fosfato inorgánico que existe en gránulos densos de plaquetas humanas. Los estudios también muestran que poly P está relacionado con el crecimiento y la supervivencia bacteriana. Esto sugiere un papel para la activación de la FXII mediada por poli P plaquetaria entre los mecanismos de defensa en la infección, así como en la inflamación y la trombosis .