Distonía con respuesta a dopa
¿Está seguro de que su paciente tiene distonía con respuesta a DOPA? ¿Cuáles son los hallazgos típicos de esta enfermedad?
La distonía es la contracción sostenida simultánea de los músculos agonistas y antagonistas. Las extremidades afectadas pueden adoptar posturas distorsionadas o dolorosas. Una contractura equilibrada produce una postura fija, mientras que una que está desequilibrada causa un movimiento lento y retorcido de una parte del cuerpo que a menudo resulta en una postura extrema fija.Distonía sensible a la dopa (DRD)
; también conocida como distonía hereditaria progresiva con marcada fluctuación diurna o deficiencia de ciclohidrolasa 1 de guanosina trifosfato (GTP) autosómica dominante o enfermedad de Segawa) es una de las distonias primarias, en la que la distonía es la característica predominante.
Los síntomas de presentación más comunes son:
Distonía de pierna o pie (puede ser unilateral)
Fluctuación diurna; los síntomas empeoran por la noche y mejoran notablemente por la mañana
Respuesta exquisita a dosis bajas de levodopa
Síntomas adicionales de presentación
Temblor
Distonias focales del brazo o de la mano
Distonía cervical (tortícolis o retrocólisis)
Coordinación deficiente, marcha retardada y torpe
Características del parkinsonismo
Síntomas neuropsiquiátricos, incluyendo depresión y cambios de humor
¿Qué otra enfermedad o afección comparte algunos de estos síntomas?
Los pacientes con DRD a menudo son diagnosticados erróneamente con parálisis cerebral debido a la presencia de reflejos enérgicos de las extremidades inferiores y clonus, aunque las respuestas plantares suelen ser normales en la DRD. Una extensión dorsal distónica de los dedos grandes (signo de dedo estriado) se ha confundido como una respuesta plantar de extensión.
El diagnóstico diferencial de distonía es amplio. La distonía se divide clásicamente en causas primarias y secundarias.
Primary dystonias
DOPA-responsive dystonia
Idiopathic torsion dystonia (associated with
DYT1 mutation)
Secondary dystonias
Structural
Periventricular leukomalacia
Stroke
Tumor
Metabolic
Tyrosine hydroxylase deficiency
Seriapterin reductase deficiency
Lesch-Nyhan syndrome
Methylmalonic acidemia
Mitochondrial encephalopathy
Wilson diseasee
Metachromatic leukodystrophy
Glutaric aciduria
Gangliosidosis
Neurodegenerativa
Parkinsonismo juvenil
Enfermedad de Huntington juvenil
Atrofia espinocerebelosa
Atrofia palidoluisíaca dentatorubral
Toxinas
Antagonistas de los receptores de dopamina
Psicogénico
¿Qué causó que se desarrollara esta enfermedad en este momento?
La DRD se presenta típicamente en la primera década de vida.
¿Qué estudios de laboratorio debe solicitar para ayudar a confirmar el diagnóstico? ¿Cómo debe interpretar los resultados?
Para distinguir la DRD de otros trastornos metabólicos, varias pruebas de diagnóstico son útiles.
El análisis de genes para la mutación del gen GTPCH1 es la prueba más definitiva; las mutaciones heterocigotas abarcan una región de 30 kb con seis exones. Si los análisis genéticos no demuestran mutaciones, es importante determinar si el análisis ha incluido la secuenciación de todo el gen.
El análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) muestra una disminución marcada del nivel de ácido homovanílico (HVA), ácido 5-hidroxiindoleacético (5-HIAA) normal o bajo, y tetrahidrobiopterina reducida (BH4) y neopterina.
Se ha sugerido la prueba de carga de fenilalanina para la detección de portadores de genes GTPCH1 afectados y no manifestados. La sensibilidad y especificidad de esta prueba de carga, sin embargo, ha sido cuestionada.
La actividad disminuida de la ciclohidrolasa GTP (< 30%) se puede medir en células sanguíneas mononucleares periféricas y fibroblastos.
El diagnóstico de deficiencia de tirosina hidroxilasa se confirma mediante análisis genéticos y pruebas bioquímicas que muestran niveles reducidos de dopamina, norepinefrina, HVA y MHPG en el LCR, con niveles normales de 5-HIAA, biopterina y neopterina. La presentación clínica de los pacientes con mutaciones en la tirosina hidroxilasa o la seriapterina reductasa suele ser más compleja, con retraso psicomotor, hipotonía y crisis oculógiras.
¿Serían útiles los estudios por imágenes? Si es así, ¿cuáles?
Los resultados de diagnóstico por imágenes de rutina suelen ser normales.
La neuroimagen con tomografía por emisión de positrones de fluorodopa o tomografía computarizada por emisión de fotón único con beta CIT, es ocasionalmente útil para distinguir la DRD del parkinsonismo juvenil
La densidad de los terminales presinápticos es normal en la DRD y reducida en el parkinsonismo juvenil.
Si puede confirmar que el paciente tiene distonía con respuesta a DOPA, ¿qué tratamiento debe iniciarse?
Carbidopa / levodopa es el tratamiento primario. La carbidopa es un inhibidor de la DOPA descarboxilasa periférica que bloquea la conversión periférica de la levodopa en dopamina. La dosis se basa en el componente de levodopa, y se recomienda el uso de comprimidos de 25/100 mg de carbidopa/levodopa.
La dosis inicial es de 1 mg/kg/día de levodopa dividida en tres dosis. La dosis debe ajustarse en función de la eficacia o de los efectos adversos. La mayoría de los pacientes requieren 4-5 mg / kg / día, aunque algunos han sugerido dosis de hasta 10 mg/kg/día.
La carbidopa / levodopa debe tomarse al menos 30 minutos antes o 60 minutos después de las comidas para evitar la competencia con otros aminoácidos para la absorción gastrointestinal. Si los efectos adversos son molestos, se puede administrar carbidopa adicional 30 minutos antes de la levodopa. Las tabletas se pueden triturar y disolver en jugo de naranja o en una solución de ácido ascórbico y se pueden usar dentro de las 24 horas.
La dosis de trihexifenidilo es de 0,5 mg/d en niños pequeños y de 1 mg/d en niños mayores.
En pacientes con mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas de GTPCH1, puede ser necesaria una suplementación adicional con BH4 y el precursor de la serotonina (5-hidroxitriptófano).
Dado que los pacientes con enfermedad de Segawa tienen una respuesta dramática a la levodopa, se debe realizar un ensayo con este medicamento a todos los niños que presenten distonía.
¿Cuáles son los efectos adversos asociados con cada opción de tratamiento?
Los efectos secundarios de la carbidopa/levodopa incluyen somnolencia, náuseas / vómitos, ortostasia, discinesia y alucinaciones.
Los efectos secundarios del trihexifenidilo incluyen sequedad de boca, náuseas, estreñimiento, somnolencia.
¿Cuáles son los posibles resultados de la distonía sensible a la DOPA?
Los pacientes con buenas respuestas a la levodopa suelen seguir teniendo un curso estable sin efectos adversos a largo plazo, como el «fenómeno on-off» observado en la enfermedad de Parkinson.
Aunque las remisiones espontáneas son poco frecuentes, después de varios años de tratamiento, se ha sugerido una retirada lenta para evaluar la necesidad de un tratamiento a más largo plazo.
¿Qué causa esta enfermedad y qué tan frecuente es?
La presentación es típicamente en la primera década de la vida. La afección afecta más a las mujeres que a los hombres (4:1 en algunas series). Se hereda en un patrón autosómico dominante.
La mutación relevante se encuentra en el gen GTPCH1 en el cromosoma 14, que codifica la ciclohidrolasa GTP 1. Las nuevas mutaciones son comunes y la penetrancia clínica es incompleta
Se ha producido expresividad variable en familias.
¿Cómo causan la enfermedad estos patógenos/genes/exposiciones?
GCH1 codifica la ciclohidrolasa 1 de GTP, que cataliza la síntesis de tetrahidrobiopterina. La tetrahidrobiopterina es un cofactor crítico para la tirosina hidroliasa, que es la enzima limitadora de velocidad en la síntesis de dopamina, y varias otras enzimas involucradas en la síntesis biogénica de aminas.
¿Cuál es la evidencia?
Gordon, N. «Enfermedad de Segawa: distonía sensible a la dopa». Int J Clin Pract. vol. 62. 2008. p 943-6.
Asmus, F, Gasser, T. «Síndromes de distonía plus». Eur J Neurol. vol. 17. 2010. p 37-45.
Segawa, M. «Distonía progresiva hereditaria con marcada fluctuación diurna». Cerebro Dev. vol. 33. 2011. p 195-201.
Controversias en curso con respecto a la etiología, el diagnóstico y el tratamiento
Una pregunta científica interesante es por qué la eliminación de dopamina en la enfermedad de Segawa causa distonía, mientras que en individuos de edad avanzada generalmente resulta en síntomas parkinsonianos. Una posible explicación es un efecto dopaminérgico diferencial en los componentes estriosómicos y matriciales del cuerpo estriado. Además, aunque BH4 es también un cofactor de la triptófano hidroxilasa y la fenilalanina hidroxilasa, su efecto primario sobre la tirosina hidroxilasa probablemente se deba a una mayor afinidad por esta enzima.