¿El Tamaño de un Vaso Grande Justifica el Uso de Stents Metálicos Desnudos en la Intervención Coronaria Percutánea Primaria?

Introducción

Los stents liberadores de fármacos (SFA) se han diseñado para reducir el riesgo de reestenosis en el stent y mejorar la eficacia a largo plazo de la intervención coronaria percutánea (ICP).1 Los SFA de primera generación demostraron una eficacia superior en comparación con los stents metálicos desnudos (SC), pero plantearon problemas de seguridad debido a un exceso de trombosis tardía y muy tardía del stent.2,3 Por esta razón, el entusiasmo inicial hacia los DES se ha reducido, limitando su uso debido a la necesidad de terapia antiagregante plaquetaria dual a largo plazo.4 La introducción de DES de segunda generación, con una mejor biocompatibilidad de los polímeros y de los fármacos antiproliferativos implementados, mostró un mejor perfil de seguridad en comparación con los dispositivos de primera generación.1,5 En comparación con los SC, los SFA de segunda generación han mostrado sistemáticamente tasas reducidas de revascularización del vaso diana (RVT), con un perfil de seguridad similar o incluso mejorado.6 En el ensayo NORSTENT (Norwegian Coronary Stent Trial), los pacientes tratados con SLF de segunda generación tenían un riesgo menor de trombosis del stent en comparación con el SM.7 De manera similar, el seguimiento a 5 años del ensayo EXAMINATION (Evaluación Clínica del ensayo Xience-V Stent in Acute Myocardial Infarction) demostró una eficacia y seguridad superiores de los SLF de segunda generación en comparación con los SM, con una reducción significativa del 28% de la mortalidad por cualquier causa.8 Estos hallazgos también fueron confirmados por un gran metanálisis de 5 ensayos clínicos aleatorizados, que incluyeron 4.896 pacientes, que mostraron una reducción consistente de la mortalidad cardiovascular, trombosis definitiva del stent y RVT a los 2 años de seguimiento con stent liberador de everolimus de cobalto-cromo versus SC.9 Sobre la base de esta evidencia, las directrices internacionales respaldaron el uso preferencial de los SFA de segunda generación sobre los SC, sugiriendo que estos dispositivos son la estrategia predeterminada para la ICP.10

Sin embargo, los SC están ampliamente utilizados y disponibles en todo el mundo: el uso de SC se notificó en el 19,6% de los casos en Australia11 y 20.0% de los casos en los Estados Unidos.12 La principal razón para el uso de SC fue la incertidumbre sobre la duración de la terapia antiagregante plaquetaria dual y la presencia de vasos coronarios grandes que impulsan el implante de un stent grande.13 Este último punto puede justificarse por el posible menor riesgo de reestenosis del stent y la necesidad de revascularización repetida en estos pacientes debido a la gran luz de los vasos, pero no se ha investigado en pacientes con infarto de miocardio elevado del segmento ST (IAMCEST). Nuestro objetivo fue explorar si el uso de un stent grande puede influir en las ventajas de los resultados de los SLF sobre los SC.

Métodos

Los datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles en el autor correspondiente a petición razonable. Se trata de un análisis post hoc de la evaluación clínica aleatorizada, multinacional y completa del ensayo Xience-V stent in Acute Myocardial INfArcTION (NCT00828087).14 En el ensayo EXAMINATION, un total de 1.498 pacientes con IAMCEST se asignaron al azar (1:1) a un stent liberador de everolimus de cobalto-cromo 15 (XIENCE V; Abbott Vascular, Santa Clara, CA) versus un stent metálico desnudo de cobalto-cromo (BMS) (VISIÓN DE MÚLTIPLES ENLACES; Abbott Vascular). Los criterios de inclusión fueron amplios e incluyeron un tamaño de vaso de 2,25 a 4,00 mm sin otras restricciones anatómicas.

Para el análisis actual, estratificamos la población de estudio según el implante de stent grande o pequeño durante la ICP primaria (ICPp). La implantación de un stent grande se definió como un diámetro máximo del stent de 3,50 mm o más. También se realizó un análisis de sensibilidad para clasificar la población según 4 grupos de tamaño de stent (es decir, ≤2,50, 2,75, 3,00 y ≥3,50 mm).

Procedimiento

En el procedimiento índice, los pacientes recibieron anticoagulación recomendada por la guía y terapia antiagregante plaquetaria dual. El uso de inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa, aspiración de trombo y colocación directa de stent coronario quedó a criterio del operador. Los procedimientos por etapas se realizaron en el primer mes después del alta y utilizando el tipo de stent según la aleatorización. La terapia antiagregante plaquetaria doble se prescribió de manera similar y durante al menos 1 año después de la ICPp en los 2 grupos.

Seguimiento

El seguimiento clínico por visita o contacto telefónico se realizó a los 30 días, 6 meses, 1 año y anualmente hasta los 5 años. Todos los pacientes incluidos en el análisis actual tuvieron finalmente un seguimiento a los 5 años de la inclusión inicial en el estudio. No se requirió seguimiento angiográfico en el protocolo del estudio.

Resultados y definiciones

Se han notificado previamente los criterios de valoración primarios y secundarios del estudio.8 Brevemente, el criterio de valoración primario orientado al paciente fue una combinación de muerte por cualquier causa, cualquier infarto de miocardio (IM) o cualquier revascularización. Otros criterios de valoración secundarios fueron el criterio de valoración combinado orientado al dispositivo de la muerte cardíaca, el infarto de miocardio del vaso diana o la revascularización de la lesión diana, y los criterios de valoración únicos de la muerte por cualquier causa, la muerte cardíaca, el infarto de miocardio según la definición ampliada de la Organización Mundial de la Salud y la trombosis del stent según la definición del Academic Research Consortium.16 Criterios de valoración de la eficacia del Stent incluyeron revascularización de la lesión diana y del vaso diana. Todos los criterios de valoración, adjudicados por un comité independiente de eventos clínicos (Cardialysis, Rotterdam, Países Bajos), se han evaluado hasta el seguimiento de 5 años.

El estudio fue aprobado por el comité de ética médica de cada centro, y todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito antes de la inclusión en el estudio. El estudio se realizó de conformidad con la declaración de Helsinki.

Análisis estadístico

Las variables categóricas se expresaron en porcentajes y se compararon mediante análisis de χ2 o prueba exacta de Fisher, según correspondiera. Las variables continuas se expresaron como medianas y cuartiles y las diferencias se probaron utilizando la prueba de sumas de rango de Wilcoxon. Las estimaciones de Kaplan-Meier se calcularon para eventos clínicos en pacientes tratados con diámetros de stent grandes frente a pequeños. Los hazard ratio (s) con IC del 95% (es decir, valores >1 indicaban un aumento del riesgo en el grupo de stent grande) se calcularon con un modelo de riesgos proporcionales. Se utilizó regresión de Cox para el análisis multivariado. Las variables incluidas en el modelo final ajustado fueron edad, sexo, consumo actual de cigarrillos, diabetes mellitus, ICP previa, tipo de stent implantado, número de stent implantados, presencia de enfermedad multivascular, segmento coronario tratado, aspiración de trombo y uso de GPIIb/IIIa. Para evaluar la incidencia acumulada de eventos según el tratamiento asignado aleatoriamente en los 2 subgrupos con o sin implante de stent grande, se realizó un análisis de regresión de Cox con pruebas de interacción. Se realizaron pruebas de interacción con pruebas de razón de verosimilitud de la hipótesis nula de que el coeficiente de interacción era cero. Se probó la hipótesis de riesgos proporcionales en los subgrupos tratados con o sin implante de stent grande. Las curvas de supervivencia para las variables de tiempo hasta el evento se construyeron utilizando estimaciones de Kaplan-Meier. Se calcularon razones de riesgo (HR) con un IC del 95% para el stent liberador de everolimus (SLE) frente al SC. El tiempo de seguimiento de los eventos fatales por causas específicas (por ejemplo, cardíacos) se censuró después de la ocurrencia de la muerte debido a otras causas que no sean las analizadas; el tiempo de seguimiento de los eventos no mortales se censuró después de la ocurrencia de la muerte. También se realizó un análisis de sensibilidad para comprobar la heterogeneidad del efecto del tratamiento entre 4 categorías de tamaño del stent (es decir, ≤2,50, 2,75, 3,00 y ≥3,50 mm) y categorías de longitud del stent (≤18, 19-30 y >30 mm). Como el punto final no fatal puede verse afectado durante el tiempo de seguimiento por la ocurrencia de muerte, lo que puede sesgar las estimaciones de los resultados con las técnicas estándar de análisis de supervivencia en presencia de riesgos competidores, probamos la solidez de nuestros resultados también realizando un análisis de regresión de riesgo competitivo como lo propusieron Fine y Gray.17 De acuerdo con este análisis, los puntos terminales no fatales se presentan como resultados de los análisis multivariados como razón subhazard y IC del 95%.Se realizaron 17

Análisis con SPSS versión 22.0 (SPSS, Inc, Chicago, IL) y STATA 14 (StataCorp. College Station, TX) en toda la población del estudio sobre la base del principio de intención de tratar (es decir, de acuerdo con el esquema de asignación aleatoria original), excluyendo aquellos en los que no se disponía del tamaño máximo del stent o en aquellos que retiraron el consentimiento informado. Se consideró significativo un valor de probabilidad de 2 lados < 0,05.

Resultados

Entre los 1489 pacientes con IAMCEST incluidos en el ensayo EXAMINATION con datos completos sobre el diámetro del stent, se implantaron stent coronarios grandes en 683 pacientes (45,9%; Figura 1). Los pacientes tratados con stents coronarios más grandes eran más jóvenes, con mayor frecuencia varones y no fumadores. Los pacientes tratados con stents de mayor tamaño presentaron valores máximos de troponina I más altos después de la ICP, una mayor proporción de enfermedad multivaso y afectaron con mayor frecuencia a la arteria coronaria derecha como vaso culpable durante el IAMCEST (Tablas 1 y 2). Los pacientes tratados con stent más grandes se sometieron con mayor frecuencia a aspiración de trombo, colocación directa de stent y tratamiento con inhibidores de la GPIIb/IIIa (Tabla 2).

Acontecimientos clínicos En Pacientes Con Stents Más Grandes O Más PequeñosA los 5 años de seguimiento, no hubo diferencia en la incidencia de la variable principal ni de todos los demás acontecimientos adversos entre los 2 grupos (Tabla 3). El análisis multivariable no reveló diferencias en la incidencia del criterio de valoración primario, mientras que en los pacientes tratados con stents más grandes durante ICPp se presentó un aumento significativo de 2 veces el riesgo de muerte cardíaca (CRI, 2,02; IC 95%, 1,32-3,10; P=0,001). Los pacientes tratados con stents más grandes, en comparación con los pacientes tratados con stents más pequeños, mostraron una tendencia hacia un menor riesgo de revascularización a los 5 años de seguimiento (CRI, 0,77; IC 95%, 0,57-1,07; P=0,077).

Cuadro 3 Acontecimientos Clínicos En Pacientes Tratados Con Stents Grandes o Pequeños

	Diámetro de Stent grande	Diámetro de Stent pequeño	Sin ajustar		Ajustado*
			HR (IC del 95%)	Valor de P	HR (IC del 95%)	Valor de P
Punto final orientado al paciente	22.0%	24.2%	0.90 (0.73–1.11)	0.34	0.94 (0.75–1.18)	0.60
Punto final orientado al dispositivo	14.0%	12.7%	1.12 (0.85–1.48)	0.42	1.27 (0.95–1.72)	0.11
Todas las causas de muerte	10.2%	9.9%	1.04 (0.75–1.43)	0.82	1.41 (0.99–1.99)	0.052
la muerte Cardiaca	7.8%	5.9%	1.35 (0.91–1.99)	0.14	2.02 (1.32–3.10)	0.001
infarto de Miocardio	4.6%	4.2%	1.11 (0.67–1.82)	0.68	0.99 (0.58-1.67)	0.95
Re Estrellas	12.7%	15.3%	0.82 (0.62–1.09)	0.18	0.77 (0.57–1.03)	0.077
lesión Diana re utzularization	5.8%	5.5%	1.04 (0.67–1.61)	0.85	1.01 (0.64–1.61)	0.96
Objetivo km anuncios	8.1%	8.6%	0.93 (0.65–1.33)	0.69	0.88 (0.60–1.28)	0.49
la trombosis del stent Definitiva	2.2%	1.8%	1.18 (0.56–2.48)	0.66	0.93 (0.43–2.02)	0.86
Definitiva o probable trombosis del stent	3.1%	2.2%	1.47 (0.77–2.78)	0.24	1.40 (0.71–2.74)	0.33

estimaciones de Kaplan-Meier para eventos clínicos se presentan. Punto final orientado al paciente: punto final combinado de muerte por cualquier causa, cualquier infarto de miocardio o cualquier revascularización. Punto final orientado al dispositivo: punto final combinado de muerte cardíaca, infarto de miocardio del vaso diana o revascularización de la lesión diana.

*Modelo multivariable ajustado por edad, sexo femenino, consumo actual de cigarrillos, diabetes mellitus, intervención coronaria percutánea previa, número de stents implantados, enfermedad multivariable tipo stent implantado, segmento coronario tratado, aspiración de trombo y uso de GPIIb/IIIa.

Los eventos clínicos de los Stent S Liberadores de Everolimus Frente a los de Metal Desnudo Basados en el Tamaño del Stent

El tipo de Stent se distribuyeron por igual entre los pacientes tratados con stent s más grandes frente a los más pequeños. En el seguimiento a 5 años, la tasa del criterio de valoración primario fue similar entre los pacientes tratados con SLE o SC, ya sea en el subgrupo tratado con stents más grandes (CRI, 0,84; IC del 95%: 0,61-1,15; P=0,28) o con stents más pequeños (CRI, 0,79; IC del 95%: 0,60-1,05; P=0,11; Figura 2), sin evidencia de interacción estadística en la escala de riesgo absoluto (Pint =0,80) o relativo (Pinta =0,82; Cuadro 4). De manera consistente, no se observó heterogeneidad en el efecto terapéutico del tipo de stent independientemente del tamaño del stent implantado para otros eventos isquémicos secundarios (Figura I en el Suplemento de Datos).

Con respecto a la seguridad del stent, no se observaron diferencias entre los pacientes tratados con SLE o SC para trombosis definitiva o definitiva/probable del stent, independientemente del tamaño del stent (Tabla 4; Figura I en el Suplemento de Datos).

El SLE mostró una tendencia hacia un menor riesgo de revascularización de la lesión diana (CRI, 0,53; IC 95%, 0,27–1,02; P=0,05) y RVT (CRI, 0,60; IC 95%, 0,34–1,03; P=0.066) en comparación con el SC en los pacientes tratados con stents de mayor tamaño, y una tendencia similar, aunque no significativa, en los pacientes tratados con stents de menor tamaño (Figura 3). En el análisis de sensibilidad, los resultados se mantuvieron consistentes cuando se utilizó una categorización más granular que incluía los 4 tamaños de stent más utilizados (es decir, ≤2,50, 2,75, 3,00 y ≥3,50 mm) (Figura II en el Suplemento de Datos). Cuando exploramos el impacto de la longitud del stent implantado (es decir,, ≤18, 19-30, >30 mm), se observó una tendencia a una mayor eficacia del SLE en comparación con el SC tanto para la lesión diana como para la RVT, independientemente de la longitud del stent implantado (Figura 4).

Como la ocurrencia de muerte durante el tiempo de seguimiento puede sesgar las estimaciones de eventos no mortales durante las observaciones a largo plazo, realizamos un análisis de riesgo competitivo para probar la solidez de los resultados obtenidos con el análisis de supervivencia primaria. Al tener en cuenta también el riesgo de muerte en competencia durante el seguimiento, los resultados se mantuvieron en gran medida coherentes con los del análisis del estudio primario (Tabla I del Suplemento de Datos).

Discusión

En el análisis actual del ensayo de EXAMEN, nuestros principales hallazgos se pueden resumir de la siguiente manera:

1. La eficacia superior del SLE observada en el análisis principal del ensayo EXAMINATION se confirmó independientemente del tamaño del stent, de manera consistente para el criterio de valoración primario y para otros criterios de valoración isquémicos secundarios.

2. El SLE puede presentar una eficacia superior en comparación con el SC también en el subgrupo de pacientes tratados con stents más grandes, con una reducción del riesgo relativo limítrofe del 47% para la revascularización de la lesión diana y del 40% para la RVT a los 5 años de seguimiento, por lo que no justifica el uso preferencial del SC en este subgrupo de pacientes.

Las guías internacionales recomiendan los SLF de segunda generación como la estrategia de stent preferida para la ICPP.10 Esta recomendación se basa en datos clínicos sólidos que muestran una eficacia y seguridad superiores de los SLF sobre los SM.6 Sin embargo, si bien los DES reducen la pérdida tardía de luz, en informes anteriores no se ha demostrado que esto se traduzca en una reducción de la reintervención entre los pacientes considerados con menor riesgo de reestenosis, como los que tienen vasos más grandes. Dos estudios observacionales con SLF de primera generación en vasos coronarios de medición 3.5 mm o más no mostraron un beneficio significativo en términos de TVR o IM del SLF sobre el SM.18,19 También en el ensayo aleatorizado BASKET, los pacientes tratados con SLF de ≥3 mm de diámetro mostraron tasas similares de RVT en comparación con los pacientes que recibieron SM, mientras que las tasas de muerte cardíaca e IM fueron más altas después del implante de SLF.20

En nuestro análisis, que reporta por primera vez el impacto diferencial de un stent grande frente a un tamaño de stent más pequeño en pacientes tratados con SLF de segunda generación, observamos que la eficacia superior de los SLF de segunda generación puede persistir incluso en caso de un tamaño de vaso grande con un implante de stent de mayor diámetro. El subgrupo de pacientes que recibieron un SFA de 3,5 mm o más mostró un beneficio en términos de revascularización del vaso diana y de la lesión diana a los 5 años. Esto está en línea con los resultados del ensayo BASKET-PROVE (Basel Stent Kosten Effektivitäts Trial Prospective Validation Examination), que observó una reducción de la RVT por SFA de segunda generación en vasos >3 mm de diámetro.21 Además, la falta de heterogeneidad significativa entre los pacientes tratados con stents grandes y pequeños observada en este análisis actual sugiere que los criterios de valoración de eficacia y seguridad de los stents orientados a los pacientes son consistentes independientemente del tamaño del stent implantado. También se observaron resultados similares en el ensayo Norwegian Coronary Stent Trial, en el que el análisis de subgrupos para el criterio de valoración primario no mostró interacción significativa para el diámetro del stent implantado.7

En el análisis actual, también observamos una superioridad sustancial de los SLF para lesiones coronarias cortas que requieren longitudes de stent más cortas, confirmando finalmente el beneficio de los SLF de segunda generación sobre el SC en pacientes tradicionalmente considerados con menor riesgo de reestenosis.

No obstante, nuestro estudio adolece de varias limitaciones. Este es un análisis retrospectivo y post hoc de un ensayo clínico aleatorizado y los hallazgos relacionados deben considerarse generadores de hipótesis. El tamaño del vaso y el riesgo de reestenosis relacionado se estimaron sobre la base del tamaño del stent implantado, y no se realizó análisis angiográficos de laboratorio central. Sin embargo, desde un punto de vista clínico, nuestros resultados ofrecen una base sólida dada la alta concordancia entre el tamaño del stent estimado visualmente por el operador y el tamaño real del vaso. Además, la estimación visual del tamaño del vaso es el método más utilizado en la práctica clínica para la selección del stent. Finalmente, la población de pacientes con IAMCEST sometidos a ICPP en el ensayo EXAMINATION, independientemente del seguimiento a largo plazo, se limitó a evaluar eventos más raros como la trombosis del stent, y la falta de diferencia observada en el análisis actual puede reflejar el hallazgo nulo del estudio principal.8 Un análisis reciente de 26.616 pacientes confirmó un menor riesgo de trombosis del stent con el SLE en comparación con el SC, tanto a 1 como a 5 años de seguimiento.6

Conclusiones

En el análisis actual de una población de pacientes con IAMCEST asignados aleatoriamente a SLF o SC durante ICPp en el contexto de un ensayo clínico aleatorizado con un seguimiento de 5 años, observamos que los SLF de segunda generación pueden proporcionar una mejor eficacia en comparación con los stents metálicos desnudos también en el subgrupo de pacientes tratados con stents ≥3,5 mm. Por lo tanto, nuestros resultados no apoyan el uso preferencial de SC en pacientes sometidos a implante de stent en grandes arterias coronarias, mientras que los SLF deben ser la opción preferida de acuerdo con las recomendaciones de las guías internacionales.

Notas a pie de página