Entrada OMIM – # 177200 – SÍNDROME DE LIDDLE 1; LIDLS1

TEXTO

Se utiliza un signo numérico (#) con esta entrada porque el síndrome de Liddle-1 (LIDLS1) es causado por una mutación heterocigótica en el gen SCNN1B (600760), que codifica la subunidad beta del canal epitelial renal de sodio (ENaC), en el cromosoma 16p12.

El síndrome de Liddle es un trastorno autosómico dominante caracterizado por hipertensión sensible a la sal de inicio temprano, hipopotasemia, alcalosis metabólica y supresión de la actividad de renina plasmática y secreción de aldosterona (resumen de Yang et al., 2014).

Heterogeneidad genética del Síndrome de Liddle

El síndrome de Liddle-2 (618114) es causado por la mutación en el gen SCNN1G (600761), que codifica la subunidad gamma ENaC. El síndrome de Liddle-3 (618126) es causado por una mutación en el gen SCNN1A (600228), que codifica la subunidad alfa de ENaC.

Hanukoglu y Hanukoglu (2016) proporcionaron una revisión detallada de la familia de genes ENaC, que incluye la estructura, la función, la distribución tisular y las enfermedades hereditarias asociadas.

Liddle et al. (1963) describieron hipertensión asociada con alcalosis hipocalémica que no se debía a hiperaldosteronismo sino a una peculiaridad tubular renal. Tres generaciones se vieron afectadas, sin transmisión conocida de hombre a hombre. Botero-Vélez et al. (1994) proporcionó un seguimiento del caso índice. Tenía 16 años en 1960 cuando fue estudiada por Liddle et al. (1963) y se encontró que tenía hipertensión y alcalosis metabólica hipocalémica. Un hermano y una hermana de 14 y 19 años de edad, respectivamente, tenían las mismas anomalías. El hecho de que su excreción urinaria de aldosterona fuera baja, incluso mientras estaban en una dieta baja en sodio, excluyó el aldosteronismo primario. Se excluyó la ingestión o hipersecreción de otros mineralocorticoides por el hallazgo de altas proporciones de sodio a potasio en la saliva y el sudor, la falta de efecto de la espironolactona sobre la excreción de electrolitos y la hipertensión, y la excreción urinaria normal de metabolitos glucocorticoides. La insuficiencia renal eventualmente se desarrolló en la proposita, que recibió un trasplante renal cadavérico en 1989, después de lo cual su trastorno se resolvió con la normalización de las respuestas de aldosterona y renina a la restricción de sal.

Estudios de Rodriguez et al. (1981), Wang et al. (1981), Nakada et al. (1987), y otros confirmaron la descripción original de Liddle et al. (1963) y demostraron que la amilorida y el triamtereno, pero no la espironolactona, eran tratamientos eficaces para la hipertensión y la hipopotasemia en pacientes con este síndrome, siempre y cuando se restringiera la ingesta de sodio en la dieta. Gardner et al. (1971) y Wang et al. (1981) encontraron una mayor afluencia de sodio a los glóbulos rojos en pacientes con síndrome de Liddle, pero no hubo un aumento generalizado en la permeabilidad de la membrana celular al sodio.

Hansson et al. (1995) describieron un pariente afroamericano (K242) con síndrome de Liddle en el que el probanda era una niña de 11 años que tenía presión arterial elevada a partir de los 18 meses de edad. También exhibió hipopotasemia y suprimió la actividad plasmática de renina y la concentración de aldosterona. Su hipertensión era resistente al tratamiento, pero finalmente mejoró con triamtereno junto con una dieta baja en sodio. Su hermano de 13 años de edad, afectado de manera similar, también fue tratado con éxito con triamtereno y dieta baja en sal. Su madre, que había sido diagnosticada con hipertensión e hipopotasemia graves a los 15 años, experimentó un accidente cerebrovascular a los 21 años, que la dejó con debilidad residual leve del lado derecho.

Tamura et al. (1996) volvieron a estudiar a 2 hermanos japoneses con síndrome de Liddle que fueron reportados originalmente por Matsui et al. (1976) a las edades de 17 y 21 años. Un hermano tenía insuficiencia renal crónica debido a nefrosclerosis y estaba en hemodiálisis a los 37 años. El otro hermano tomaba medicamentos antihipertensivos a los 41 años y tenía un hijo de 17 años afectado. La madre de los hermanos tenía antecedentes de hipertensión y estaba en hemodiálisis por insuficiencia renal crónica antes de su muerte a los 72 años. Además, 2 hermanas también tenían hipertensión con baja concentración plasmática de aldosterona, aunque no eran hipocalémicas. Tamura et al. (1996) observaron que la hipopotasemia no es un hallazgo universal entre los individuos afectados, como se había observado en el pedigrí original del Liddle (Botero-Vélez et al., 1994).

Findling et al. (1997) reportaron un gran parentesco (K176) en el que 8 familiares vivos y 2 fallecidos tenían síndrome de Liddle. El probanda fue una niña de 16 años a la que se le diagnosticó hipertensión arterial en edad preescolar, con presiones sanguíneas que oscilaban entre 136/114 y 142/100 mmHg. El examen reveló hipertensión leve intermitente e hipopotasemia, así como baja actividad de renina plasmática y niveles de aldosterona. Había antecedentes familiares de hipertensión de inicio temprano en su madre y 2 tías maternas, 1 de las cuales tuvo un infarto de miocardio a los 44 años; 2 tías maternas más tuvieron hipertensión relacionada con el embarazo. El abuelo materno del proband murió de complicaciones de una enfermedad cardiovascular hipertensiva a los 70 años, y su madre tenía un largo historial de hipertensión y murió de un accidente cerebrovascular a los 90 años. El familiar más joven afectado tenía 2 años de edad y tenía presiones sanguíneas por encima del percentil 90 para la edad y el sexo; su actividad de renina plasmática y su nivel de aldosterona estaban por debajo de los límites de detección. Los autores observaron variabilidad en la gravedad de la hipertensión e hipopotasemia en este grupo, y sugirieron que el síndrome de Liddle puede estar subdiagnosticado entre los pacientes con hipertensión esencial leve.

Jeunemaitre et al. (1997) reportaron una familia en la que una madre y sus 3 hijos tenían síndrome de Liddle y una mutación heterocigota en el gen SCNN1B. Los 4 pacientes presentaron hipertensión de inicio temprano de moderada a grave, así como hipopotasemia leve y niveles suprimidos de renina y aldosterona plasmáticas. La administración de 10 mg/día de amilorida durante 2 meses normalizó la presión arterial y los niveles plasmáticos de potasio de los 4 pacientes, mientras que los niveles plasmáticos y urinarios de aldosterona permanecieron bajos. Se observó un patrón similar después de 11 años de seguimiento. Muchos de los parientes de la madre habían sufrido un derrame cerebral o una muerte súbita antes de los 60 años de edad.

Reseñas

Scheinman et al. (1999) proporcionó una revisión exhaustiva de los trastornos genéticos del transporte de electrolitos renales. Cada uno de los síndromes examinados demostró el poder de las técnicas moleculares y genéticas para definir la fisiopatología subyacente de las enfermedades humanas. El enfoque del gen candidato se aplicó directamente en el ejemplo del síndrome de Liddle y el pseudohipoaldosteronismo tipo I (264350).

Las anomalías clínicas en personas con síndrome de Liddle se pueden corregir con una dieta baja en sal más antagonistas del canal epitelial de sodio de la nefrona distal, pero no se mejoran con antagonistas del receptor mineralocorticoide. Estas características sugirieron que la hipertensión en estos pacientes es el resultado de la reabsorción excesiva de sodio en el riñón. Botero-Vélez et al. (1994) sugirieron que la activación constitutiva de cualquier componente del complejo epitelial del canal de sodio o la activación constitutiva del receptor mineralocorticoide, específicamente en el túbulo colector, podría explicar el síndrome.

Snyder et al. (1995) investigaron el mecanismo por el cual el truncamiento del extremo C de las subunidades beta y gamma altera la función del canal epitelial renal de sodio. Identificaron un motivo conservado en el extremo C de las 3 subunidades del canal de sodio que, al mutar, reproducía el efecto de truncamientos de los párpados. Además, tanto el truncamiento del terminal C como la mutación del motivo C-terminal conservado aumentaron la expresión superficial de proteínas quiméricas que contienen el terminal C de la subunidad beta. Por lo tanto, al eliminar un motivo conservado, las mutaciones en el síndrome de Liddle aumentaron el número de canales de sodio en la membrana apical, lo que aumenta la absorción renal de sodio y crea una predisposición a la hipertensión.

En estudios de ovocitos Xenopus, Abriel et al. (1999) demostraron que la sobreexpresión del tipo salvaje NEDD4 (602278) junto con el canal epitelial de sodio (ENaC) inhibía la actividad del canal. Estos efectos dependían de la presencia de motivos PY C-terminales de ENaC, y los cambios en la actividad del canal se debieron enteramente a alteraciones en los números de ENaC en la membrana plasmática. Abriel et al. (1999) concluyeron que el NEDD4 es un regulador negativo de ENaC y sugirieron que la pérdida de sitios de unión de NEDD4 en ENaC observada en el síndrome de Liddle podría explicar el aumento del número de canales en la superficie celular, el aumento de la reabsorción de sodio por la nefrona distal y, por lo tanto, la hipertensión.

Baker et al. (1998) midieron la diferencia de potencial transnasal en 3 hermanos con síndrome Liddle genéticamente probado, su hermana no afectada y 40 controles normotensos. El aumento de la actividad del canal epitelial de sodio con el aumento de la reabsorción de sodio en el túbulo distal renal es la base de la hipertensión en el síndrome de Liddle. Las mediciones en los pacientes representaron la primera demostración in vivo de aumento de la actividad de los canales de sodio en el síndrome de Liddle. Las mediciones de la diferencia de potencial nasal deben proporcionar una prueba clínica simple para el síndrome de Liddle.

En estudios del pedigrí extendido de la familia reportados originalmente por Liddle et al. (1963), Botero-Vélez et al. (1994) demostraron herencia autosómica dominante con varios casos de transmisión de hombre a hombre.

En estudios de parientes descritos originalmente por Liddle et al. (1963), Shimkets et al. (1994) demostraron un vínculo completo del trastorno con el gen que codifica la subunidad beta del canal epitelial de sodio en el cromosoma 16.

En miembros afectados de la familia descrita originalmente por Liddle et al. (1963), Shimkets et al. (1994) identificaron un codón de parada prematuro (R564X; 600760.0001) en la subunidad beta del canal epitelial renal de sodio que truncaba el extremo C citoplasmático de la proteína. El análisis de sujetos con el trastorno de 4 parientes adicionales demostró una terminación prematura o mutaciones de desplazamiento de marco en el mismo dominio C-terminal. (Evaluación clínica de 1 de estos parientes habían sido reportados previamente por Gardner et al. (1971).)

En una madre afroamericana y 2 niños (parientes K242) con síndrome de Liddle, Hansson et al. (1995) examinaron el último exón codificante de los genes SCNN1B y SCNN1G por SSCP e identificaron heterocigosidad para una mutación sin sentido en SCNN1B (P616L; 600760.0002) que se segregó completamente con la enfermedad en la familia y no se encontró en 1000 controles. Debido a que el análisis de haplotipos reveló que la mutación surgió de novo en la madre, los autores concluyeron que la ausencia de antecedentes familiares no debe usarse para excluir el diagnóstico de síndrome de Liddle en pacientes aparentemente esporádicos.

En 4 sib afectadas y el hijo de 1 de las sib de una familia japonesa con síndrome de Liddle, Tamura et al. (1996) secuenciaron el terminal carboxílico de los genes SCNN1B y SCNN1G e identificaron heterocigosidad para una mutación sin sentido en SCNN1B (Y618H; 600760.0004) que se segregó con la enfermedad.

En un pariente grande (K176) con síndrome de Liddle, Findling et al. (1997) examinaron subunidades del canal epitelial de sodio sensible a la amilorida renal e identificaron una inserción de 1-bp en el gen SCNN1B (600760.0005) que se segregó completamente con la enfermedad y no se encontró en más de 750 controles. Observando la variabilidad clínica exhibida en esta familia, los autores concluyeron que la hipertensión sostenida y la hipopotasemia no son obligatorias entre los pacientes portadores de mutaciones que causan el síndrome de Liddle. Además, una baja aldosterona urinaria de 24 horas y / o una respuesta embotada de aldosterona plasmática a cosintropina permitieron la separación completa y precisa de los miembros de la familia afectados y no afectados, lo que sugiere que estas pruebas serían útiles para excluir el diagnóstico.

En una madre y 3 hijos con síndrome de Liddle, Jeunemaitre et al. (1997) identificaron heterocigosidad para una deleción de 32 bp en el gen SCNN1B (600760.0006).

En miembros afectados de una familia japonesa de 3 generaciones con síndrome de Liddle, Inoue et al. (1998) identificaron heterocigosidad para una mutación sin sentido en el gen SCNN1B (P615S; 600760.0007).

En una madre y una hija japonesas con síndrome de Liddle, Furuhashi et al. (2005) identificaron heterocigosidad para una mutación sin sentido en SCNN1B (P616R; 600760.0008).