Estimulación temporal con diafragma transvenoso vs. estándar de atención para el destete de la ventilación mecánica: protocolo de estudio para un ensayo aleatorizado

Entorno del estudio

Este estudio intervencionista prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, controlado y abierto evalúa el destete de la VM después de la TTVDP (tratamiento) o el estándar de atención (control). En el brazo de tratamiento, además de la atención estándar, el estudio incluye la inserción percutánea del Catéter LIVE® utilizando el abordaje subclavia izquierda en la vena cava superior, la captura de los nervios frénicos izquierdo y derecho mediante electrodos de estimulación y sesiones diarias repetidas de estimulación del diafragma realizadas hasta la liberación de la VM. En el grupo de control, el estudio solo incluye cuidados estándar, sin inserción de catéter LIVE® ni ningún tipo de tratamiento simulado (diseño abierto). En el ensayo, los pacientes serán seguidos hasta la liberación exitosa de la VM o durante 30 días, lo que ocurra primero. Todos los pacientes del estudio serán monitorizados durante 48 h después de la extubación (o desconexión del VM para los pacientes traqueotomizados) y la extracción del catéter LIVE®. Si un paciente del estudio es desentubado el día 29 o 30, el seguimiento de 48 h extenderá la participación en el estudio hasta un máximo de 32 días después de la aleatorización. Todos los pacientes del estudio serán seguidos hasta el día 30 para todos los eventos adversos graves (SAEs), ingresos en UCI y hospitalarios, altas y mortalidad.

A pesar de posteriores modificaciones, este estudio se llevará a cabo en 10 centros europeos en Francia y Alemania. Estas instituciones universitarias y académicas están evaluando a los pacientes en una variedad de UTIS, así como en unidades de destete específicas. Todos los hospitales han establecido equipos de investigación con experiencia y expertos en el manejo de pacientes de cuidados críticos con VM. La lista completa de los centros participantes figura en el Apéndice.

Criterios de elegibilidad

Antes de la aleatorización, todos los participantes del estudio se someterán a exámenes de detección para determinar la elegibilidad. Las evaluaciones de detección incluirán examen físico, historial médico, historial de medicamentos, signos vitales, peso, electrocardiografía (ECG), análisis de sangre y análisis de gasometría arterial.

Se incluirá a los participantes del estudio si:

• Tener al menos 18 años de edad

• Y han estado en VM «invasiva» durante al menos 7 días (los pacientes pueden ser intubados o traqueotomizados; el protocolo no implica ninguna interferencia con los procedimientos locales con respecto a la decisión y el momento de la traqueotomía)

• Y han fracasado al menos dos intentos de liberación del ventilador, en adelante denominados «ensayos de liberación del ventilador» (VLT); un VLT debe ser el VLT específico del estudio (ver secciones posteriores); la autoextubación o la extubación accidental con reintubación posterior dentro de las 48 h se considera un VLT fallido.

No se puede incluir a los pacientes si:

• Están actualmente en oxigenación por membrana extracorpórea

• Han fallado en el destete de VM debido a la hipervolemia actual

• Tener características anatómicas conocidas que impidan el cateterismo de la vena subclavia izquierda

• Tiene antecedentes de cardiopatía congénita

• Tiene insuficiencia cardíaca congestiva clínicamente manifiesta

• Actualmente están siendo tratados con un bloqueo neuromuscular

• Tienen enfermedades neuromusculares preexistentes que pueden afectar músculos respiratorios

• Tienen derrames pleurales que ocupan más de un tercio del espacio pleural a ambos lados

• Tienen un índice de masa corporal ≥40 kg / m2

• Tiene parálisis del nervio frénico conocida o sospechada

• Tener cualquier dispositivo eléctrico (implantado o externo) potencialmente propenso a la interacción o interferencia del sistema de estimulación de diafragma transvenoso temporal, incluidos dispositivos de estimulación/estimulación neurológicos, marcapasos cardíacos y desfibriladores

• Han sido diagnosticados con bacteriemia (los hemocultivos deben ser negativos durante 48 h para considerar la inclusión)

• Tiene inestabilidad hemodinámica, sepsis o shock séptico actual

• Tiene una enfermedad terminal con una esperanza de vida de 6 meses o menos o no está comprometida con la atención completa

• Se sabe o se sospecha que está embarazada o lactando

• Participa activamente en otro ensayo clínico

• No pueden dar su consentimiento para participar o pertenecer a poblaciones vulnerables.

La asignación aleatoria

La asignación de pacientes al grupo de control o TTVDP será el resultado de una asignación aleatoria 1:1 con tamaño de bloque variable dentro de cada centro de estudio utilizando el sistema de captura electrónica de datos (EDC) Syncrony™ (Versión 2018.01.02, Syntactx Technologies, Nueva York, NY, EE. La función de aleatorización de Syncrony EDC se diseñó para utilizar una tabla de aleatorización creada por un bioestadístico independiente utilizando SAS 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) de acuerdo con los requisitos del protocolo del estudio. Para garantizar la ocultación de la asignación, el centro de estudio desconoce la siguiente aleatorización hasta el momento en que el paciente ha firmado el consentimiento informado, se ingresa información única de identificación del paciente en el CDE y el coordinador presiona el botón de aleatorización.

Enmascaramiento

Este es un estudio abierto durante el cual ni los pacientes ni los investigadores estarán ciegos al grupo de tratamiento, el resultado primario o los resultados secundarios.

Se realizarán estudios de ultrasonido diafragmático para proporcionar características musculares del diafragma como resultados secundarios en un subconjunto de los sitios participantes. El análisis se centralizará en un laboratorio de ultrasonido central donde los revisores de ultrasonido estarán ciegos al brazo de tratamiento (ciego simple).

Manejo de los pacientes control

Los pacientes aleatorizados al grupo control no recibirán TTVDP y continuarán siendo tratados con el tratamiento estándar para los pacientes que tienen dificultades para ser destetados de la VM de acuerdo con los procedimientos en vigor en los sitios del estudio. Los pacientes se someterán a una evaluación diaria de la preparación para el destete que, si es positiva, irá seguida de un VLT específico del protocolo, realizado sin soporte de presión y sin presión espiratoria final positiva .

Además de las pruebas de rutina realizadas de acuerdo con los procedimientos de cada sitio, se realizarán las siguientes evaluaciones:

• Presión inspiratoria máxima (PIM) según la «versión entrenada» del método de válvula unidireccional descrito por Marini et al. y Caruso et al. ; se utilizarán procedimientos y dispositivos de medición idénticos en todos los centros; El PIM se medirá en el momento de la inscripción, antes de la extubación y, opcionalmente, cada 7 días

• Índice de respiración rápida superficial (IRS), calculado como la relación entre la frecuencia respiratoria y el volumen corriente en litros, como parte del VLT específico del protocolo diario o, cuando sea imposible, bajo VM establecido en un modo de respiración asistida

• Puntuación de evaluación secuencial de fallo orgánico (SOFA) en el momento de la inscripción y cada 72 h hasta la extracción del TTVDP

• Mediciones de ultrasonido diafragmático el día de la aleatorización, cada 3 días y el día de extubación, para medir el grosor y la fracción de espesamiento del diafragma (TFdi) y la excursión diafragmática máxima (ExdI); estas mediciones de imágenes se realizarán de acuerdo con un procedimiento específico del protocolo, y los miembros del personal del sitio de estudio designado habrán recibido capacitación y estarán calificados para realizar estos estudios de imágenes; se realizará una revisión ciega de todas las imágenes de ultrasonido diafragmático en un laboratorio central.

Manejo del tratamiento pacientes

Los participantes aleatorizados al grupo de estimulación con diafragma recibirán TTVDP, pero de lo contrario se manejarán exactamente como los pacientes aleatorizados al grupo de control.

Protocolo de intervención

Descripción del dispositivo

El sistema de estimulación temporal de diafragma transvenoso (TTVDPS, Lungpacer Medical Incorporated, Burnaby, BC, Canadá) comprende:

• El catéter LIVE®, estéril, tamaño 9.5 Catéter desechable francés de un solo uso que se asemeja a un catéter venoso central típico de poliuretano, que comprende además dos conjuntos de electrodos dirigidos a los nervios frénicos izquierdo (matriz proximal) y derecho (matriz distal), un lumen de fluido único y un cable primario que contiene cables eléctricos que terminan en un conector eléctrico

• Una unidad de control Lungpacer (LCU) montada en carro que incluye una interfaz de usuario con pantalla táctil

• Un cable intermedio que conecta el cable primario y la unidad de control

• Un controlador de mano utilizado para administre los impulsos eléctricos según lo establecido por el médico en la unidad de control (Fig. 2).

Los pulsos tienen una intensidad de hasta 13,5 mA y una duración de 200-300 µs; se pueden suministrar con una frecuencia de 4 Hz para el procedimiento de mapeo (consulte la siguiente sección) y de 15 Hz para la terapia de estimulación del diafragma en sí.

Terapia de estimulación con diafragma

En el grupo de tratamiento, el catéter LIVE® se insertará en la vena subclavia izquierda mediante la técnica Seldinger. Se verificará el posicionamiento correcto del catéter según el estándar de atención en cada institución. Se realizará un procedimiento de mapeo antes de cada sesión de terapia para asegurar la captura adecuada de ambos nervios frénicos y para determinar los umbrales de estimulación en los que aparecen contracciones de diafragma visibles o palpables manualmente en respuesta a los impulsos eléctricos. La intensidad se incrementará hasta el nivel máximo tolerado por el paciente. Las sesiones de terapia constarán de 4 series de 10 estimulaciones administradas manualmente por un miembro del equipo capacitado. Los equipos de estimulación estarán separados por un breve período de descanso según sea necesario. Se realizarán tres sesiones de terapia (un total de 120 estimulaciones) diariamente (mañana, tarde y noche, con no menos de 3 h entre sesiones).

Interrupción del tratamiento

Las sesiones de terapia de estimulación con diafragma se interrumpirán cuando el médico determine que el paciente ha superado con éxito el VLT específico del protocolo y se puede separar del ventilador. Si la interrupción de la terapia se produce antes de la finalización del estudio de 30 días, el catéter LIVE® no se retirará hasta que el paciente haya cumplido el criterio de éxito de destete (48 h fuera del ventilador).

Resultados

La variable principal de eficacia es el tiempo hasta la extubación exitosa sin reintubación dentro de las 48 h. En pacientes traqueotomizados, la variable principal de eficacia es el tiempo hasta la separación exitosa de 24 h del ventilador sin reconexión dentro de las siguientes 48 h.

El análisis estadístico primario modelará el tiempo hasta el evento de interés, es decir, el destete exitoso, en presencia de eventos competidores que incluyen muerte o retirada del soporte vital. El criterio de valoración se evalúa en un modelo de supervivencia de riesgos competitivos. Además, se reportará la retirada del soporte vital y el cese del destete en la UCI con alta de la UCI a un centro de destete especializado para el día 30.

Las variables secundarias de eficacia son:

• Tiempo hasta el primer VLT exitoso después de la aleatorización

• Diferencia en los cambios de PIM entre los grupos de estudio, desde la aleatorización hasta el destete exitoso o el día 30, lo que ocurra primero

• Diferencia en los cambios en el grosor diafragmático (evaluación ecográfica centralizada ciega) entre los grupos de estudio, desde la aleatorización hasta el destete exitoso o el día 30, lo que ocurra primero

• Diferencia en los cambios en la fracción de engrosamiento del diafragma (evaluación ecográfica centralizada ciega) entre los grupos de estudio de aleatorización al destete exitoso o en el día 30, lo que ocurra primero

• Medición diaria de RSBI.

Los criterios de valoración de seguridad incluirán la caracterización del perfil de eventos adversos y la comparación de la naturaleza y frecuencia de los eventos adversos en pacientes aleatorizados al tratamiento TTVDP vs.control (atención estándar). Esta evaluación de la seguridad y el plan de gestión de riesgos del estudio se describen en detalle en el protocolo del estudio.

Cabe señalar que se recopilarán datos observacionales adicionales, incluidos (entre otros) el tiempo hasta la extubación, el tiempo hasta la reintubación, el tiempo hasta el alta en la UCI, el tiempo hasta el alta hospitalaria y la mortalidad a 30 días por aleatorización.

Capacidad de reclutamiento y consentimiento

Hemos calculado un tamaño muestral de 88 pacientes aleatorizados 1: 1 con 44 pacientes previstos en cada grupo (ver más abajo), para ser reclutados durante 14 meses. Antes de que comience cualquier actividad relacionada con el estudio, un investigador proporcionará a cada paciente (o al representante legalmente autorizado del paciente) los detalles del estudio y se le preguntará si está interesado en participar en este estudio. Si están de acuerdo, se les pedirá que firmen el formulario de consentimiento informado. La participación es voluntaria y no afecta el tratamiento estándar de ninguna manera. Los pacientes del estudio pueden decidir poner fin a su participación en el estudio en cualquier momento.

Tamaño de la población

El tamaño de la muestra necesario para mostrar una diferencia estadísticamente significativa entre el tratamiento depende de la proporción de pacientes que se destetaron con éxito y de la proporción que sucumbió a un riesgo competitivo antes de un destete exitoso para el día 30 (consulte la sección anterior «Resultados»). Dado que la TTVDP es una terapia novedosa, la primera de su tipo, tanto en general como en la población de pacientes que experimentan un destete difícil de la VM, no se disponía de estimaciones del tamaño del efecto ni de los eventos competidores. En consecuencia, se utilizó una muestra de conveniencia para permitir la inscripción y aleatorización de hasta 88 pacientes del estudio (44 por brazo).

Utilizando un modelo de riesgos competitivos con una prueba de rango logarítmico (PASS 14, NCSS Statistical Software, LLC, Kaysville, UT, EE. UU.), este tamaño de la población le da al estudio un poder del 70% para encontrar una diferencia estadísticamente significativa en el caso de un efecto de tratamiento dramáticamente grande (es decir, aproximadamente el 50% de los pacientes destetados con el 34% experimentando uno de los riesgos competidores en el grupo de control, vs. el 80% destetó y el 11% experimentó uno de los riesgos competidores en el grupo TTVDP).

Como resultado, se espera que la totalidad de la evidencia indique una tendencia a favor de la TTVDP (con un perfil de eventos adversos no significativamente diferente entre los grupos) en lugar de mostrar una superioridad definitiva.

Cabe señalar que la revisión F del protocolo descrita en este manuscrito se está modificando para tener en cuenta un número de retiros superior al esperado debido a la imposibilidad de insertar la guía: el tamaño previsto de la población pasará de 88 a 110 personas, con la posibilidad de que los sitios incluyan dos sujetos incorporados con fines de capacitación. En consecuencia, el número de centros participantes se incrementará de 14 a 22.

Procesamiento de datos

Procedimientos

El estudio RESCUE 2 cumple con la Declaración de Helsinki y se llevará a cabo de acuerdo con los principios de Buenas Prácticas Clínicas. Se requerirán procedimientos estandarizados y capacitación específica a medida que los investigadores seleccionen a los participantes, obtengan el consentimiento informado y realicen acciones y mediciones específicas del protocolo, que incluyen, por ejemplo, VLTs, mediciones de MIP, imágenes por ultrasonido diafragmático, informes de eventos adversos, registro de datos y análisis estadísticos.

Gestión de datos

La gestión de datos se asignará a una organización de investigación por contrato (CRO) dedicada, a saber, Syntactx Ltd. Bruselas, Bélgica. La base de datos EDC basada en la web Syncrony™ fabricada por Syntactx Technologies (Nueva York, NY, EE.UU.) se utiliza para registrar y administrar datos de estudios y para proporcionar un seguimiento de auditoría. El sistema electrónico de datos clínicos se validó antes del primer uso de acuerdo con los procedimientos operativos estándar del CRO. Se elaboraron, junto con el patrocinador y el CRO, directrices e instrucciones para la cumplimentación del formulario electrónico de denuncia de casos (eCRF, por sus siglas en inglés). Los datos EDC se pueden exportar a varios formatos de archivo para el análisis estadístico. Los datos de los pacientes son totalmente anónimos, y todos los números de estudio para identificar a los pacientes del estudio se almacenan por separado y de forma segura, con acceso limitado para los investigadores y monitores. Todas las consultas de datos se resolverán antes de que la base de datos se bloquee para su análisis al final de la prueba.

Seguridad

Se han realizado pruebas preclínicas exhaustivas del sistema de catéteres LIVE ® de conformidad con las normas armonizadas y las directivas internacionales sobre dispositivos médicos. Antes de las pruebas en humanos, las pruebas en banco y en animales aseguraron que el dispositivo cumpliera los requisitos mínimos de diseño para varias medidas, incluidas (entre otras) la integridad del sistema, la biocompatibilidad, la esterilidad y la integridad del embalaje/almacenamiento. La seguridad del sistema se probó inicialmente en un estudio primero en humanos, y este estudio de RESCATE 2 optimizará el balance riesgo/beneficio al (1) excluir a pacientes con afecciones que se cree que aumentan los riesgos de los procedimientos o disminuyen la probabilidad de eficacia; (2) seleccionar investigadores experimentados y equipos de investigación clínica experimentados; (3) capacitar a los investigadores en los métodos de implementación del protocolo; y (4) utilizar profesionales médicos experimentados para monitorear continuamente a los pacientes del estudio durante los procedimientos de colocación de catéteres y durante las sesiones de terapia.

El investigador principal de cada centro participante es responsable de supervisar la notificación oportuna y adecuada de eventos adversos, efectos adversos del dispositivo y deficiencias del dispositivo, según las definiciones correspondientes proporcionadas en el protocolo del estudio. Los investigadores reportarán SAEs y efectos adversos graves del dispositivo al patrocinador del estudio dentro de las 24 h de su primer conocimiento del evento. Cada acontecimiento adverso notificado se calificará como anticipado (existe una lista de acontecimientos anticipados en el protocolo del estudio) o no anticipado. El investigador evaluará el evento por su relación con el dispositivo o procedimiento (no relacionado, desconocido, posible, probable, definitivo) y por su gravedad. Los efectos adversos se notificarán en el eCRF tan pronto como sea posible. En caso de muerte, la relación de la muerte con el dispositivo médico y/o el estudio se documentará con la mayor precisión posible. El estudio es supervisado por un Comité de Acontecimientos Clínicos, así como por una Junta de Vigilancia de Datos y Seguridad.

El promotor del estudio comunicará a las autoridades nacionales competentes de cada país en el que se esté realizando el estudio las SAE, los efectos adversos graves de los productos y las deficiencias de los productos que pudieran haber dado lugar a un SAE.

Análisis estadístico

Después de que la base de datos sea auditada y bloqueada, el análisis estadístico será realizado por un estadístico independiente del patrocinador y el CRO. El plan estadístico descrito en el protocolo del estudio incluye detalles sobre el manejo de los datos faltantes, la evaluación de la comparabilidad de los grupos aleatorios y la evaluación de los datos agrupados recopilados en los diversos centros.

Los datos del estudio solo se analizarán una vez al final del estudio, y no hay reglas estadísticas formales que permitan la terminación temprana de este estudio.

Los grupos de análisis incluyen la población de (1) intención de tratar (ITT), definida como todos los pacientes que fueron aleatorizados con un grupo de estudio definido por la aleatorización; (2) población de intención de tratar modificada (mITT), definida como el grupo de control completo y un subconjunto del grupo de terapia ITT con canulación exitosa de la vena subclavia izquierda; y (3) población por protocolo (PP), es decir, un subconjunto de la población mITT definida como aquellos pacientes que completaron al menos el 75% de la estimulaciones requeridas por el protocolo en al menos un nervio frénico. La unilateralidad de la estimulación del nervio frénico puede cambiar de izquierda a derecha o puede ocurrir en ambos nervios frénicos.

La estadística descriptiva para variables continuas incluirá el número de observaciones, la media, la desviación estándar, el mínimo, la mediana y el máximo. Las estadísticas descriptivas para variables categóricas incluirán el número y el porcentaje en cada categoría del número total de respuestas observadas. Los valores de p se considerarán estadísticamente significativos si el valor de p bilateral es ≤0,05 a menos que se especifique lo contrario. Cuando se determine que la media aritmética no es una medida apropiada de tendencia central, se considerarán estadísticas alternativas (por ejemplo, mediana, rango intercuartílico). Cuando la distribución de una variable no admite el uso de estadísticas paramétricas, se pueden implementar enfoques no paramétricos o transformaciones de datos. Si se utilizan transformaciones de datos, se especificarán en el informe final del estudio clínico.

Con respecto a la variable principal de eficacia (tiempo hasta la extubación exitosa sin reintubación en las siguientes 48 h), la hipótesis nula establece que la incidencia acumulada al día 30 para el destete exitoso es la misma en pacientes aleatorizados a grupos de tratamiento o control. El análisis estadístico primario se llevará a cabo en la población de mITT y modelará el tiempo hasta el evento de interés en presencia de eventos competidores que incluyen la muerte y la retirada del soporte vital. Además, se evaluará el cese del destete en la UCI con el alta de la UCI a un centro de destete especializado. Los pacientes que no cumplan una de las variables al final de su seguimiento del estudio serán censurados en el momento de la interrupción o finalización del estudio. El modelo estadístico primario utilizará la función de incidencia acumulada. El evento de interés, el destete exitoso, se comparará entre grupos aleatorios utilizando la prueba de Gray. Las probabilidades se resumirán para el destete exitoso y cada evento en competencia durante la duración del estudio. Los intervalos de confianza del 95% se proporcionarán para las probabilidades a los 30 días. Además, se prepararán estadísticas descriptivas por grupo aleatorio para el tiempo hasta el destete exitoso en días.

Todos los pacientes con ITT se incluirán en el análisis de la variable principal de seguridad. La prueba exacta de Fisher se utilizará para comparar el número de pacientes con un evento o en una categoría de eventos del número total de pacientes aleatorizados entre grupos como herramienta para comprender el perfil de eventos adversos asociados con TTVDP en comparación con el control.

El monitoreo, la auditoría y la estrategia para mejorar la adherencia al protocolo

Los eventos adversos son revisados por un monitor médico para determinar si el evento adverso es grave e identificar los SAEs que no se anticipan. Un Comité independiente de Eventos Clínicos decide además las SAE con respecto a la relación con el dispositivo o procedimiento. Además, una Junta de Supervisión de Datos y Seguridad revisará periódicamente los datos del estudio y puede recomendar la terminación anticipada del ensayo por cuestiones de seguridad. Se llevó a cabo una auditoría de rutina del CRO al inicio del estudio, y se realizará una segunda antes de la finalización.

La gestión de datos, el monitoreo y la auditoría serán proporcionados por un CRO independiente. Los ECRF serán revisados por un monitor clínico designado por el CRO que determinará la aceptabilidad con respecto a la integridad, integridad y precisión de los datos. Se generarán consultas por omisiones, razones de datos faltantes, correcciones y aclaraciones. Los supervisores verificarán los datos de origen y examinarán los procesos de consentimiento fundamentado y los procedimientos de estudio. Además del CRO, el promotor del estudio podrá realizar visitas de supervisión o auditorías anunciadas o no anunciadas de los centros de investigación.

Los representantes de los patrocinadores son responsables del apoyo continuo en el sitio, que implica cualquier reciclaje en caso de que surja un patrón con respecto a la adhesión al protocolo. Se celebran reuniones de investigadores una vez al año y se proporcionan boletines informativos de rutina a los centros de investigación. Se han proporcionado mini protocolos de bolsillo a los sitios, así como herramientas de capacitación sobre procedimientos comunes. Los representantes de los patrocinadores también realizan revisiones de los casos de pacientes con los investigadores del sitio para abordar cualquier inquietud. A través del proceso de monitoreo, se notifica al patrocinador de cualquier desviación del protocolo y evalúa la razón detrás de la desviación y decide si es necesario un cambio en el protocolo o si se necesitan medidas correctivas para evitar que vuelvan a ocurrir. El reciclaje es llevado a cabo por el patrocinador si se justifica, ya que los representantes del patrocinador participan en cada sitio de investigación.

Ética, enmiendas y difusión

El estudio RESCUE 2 ha sido aprobado éticamente por organismos institucionales competentes en los dos países participantes. En Francia, el Comité de Protection des Personnes Sud-Est VI, Clermont-Ferrand, Francia (número de decisión del 9 de noviembre de 2017) y la autoridad competente (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé) concedieron una autorización global para todos los centros de estudio el 3 de junio de 2017. En Alemania, el estudio ha sido aprobado por el Comité central de Ética RWTH Aachen (14 de agosto de 2017), que es relevante para cada centro participante, y la autoridad competente (Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)) el 1 de septiembre de 2017 .

El estudio RESCUE 2 está registrado públicamente en el ClinicalTrials.gov base de datos (NCT03096639) y la Base de Datos Europea sobre Dispositivos Médicos (Eudamed CIV-17-06-020004).

Después de la revisión de datos, la resolución de todas las consultas y la finalización de la pista de auditoría de la base de datos de acuerdo con el plan de gestión de datos del protocolo, la base de datos se bloqueará y se realizará el análisis estadístico planificado previamente. Los resultados se presentarán en conferencias nacionales e internacionales y se enviarán a revistas revisadas por pares. Los comunicados de prensa posteriores a la publicación son posibles.

Subestudios

Los centros participantes pueden realizar subestudios, siempre que (1) no se produzca ninguna interferencia con el protocolo primario; (2) se obtiene la aprobación de la junta de revisión institucional local; y (3) el comité directivo y el patrocinador aceptan la propuesta de acuerdo con su originalidad, viabilidad e importancia. Actualmente, se están evaluando subestudios con tomografía de impedancia eléctrica, estimulación del nervio frénico magnético, mecánica y variables del sistema respiratorio y mediciones de la presión transpulmonar. La publicación de subestudios, en cualquier forma, no se producirá hasta que se hayan publicado los resultados del estudio primario.