Henry Morgenthau Sr.
Como uno de los primeros partidarios de Wilson, Morgenthau asumió que Wilson lo nombraría a un puesto a nivel de gabinete, pero el nuevo presidente tenía otros planes para él. Al igual que otros judíos estadounidenses prominentes, Oscar Straus y Solomon Hirsch antes que él, Morgenthau fue nombrado embajador en el Imperio Otomano. La suposición de Wilson de que los judíos de alguna manera representaban un puente entre los turcos musulmanes y los armenios cristianos enfureció a Morgenthau; en respuesta, Wilson le aseguró que la Puerta de Estambul «era el punto en el que se centraba el interés de los judíos estadounidenses en el bienestar de los judíos de Palestina, y es casi indispensable que tenga un judío en ese puesto». Aunque no era sionista, Morgenthau se preocupaba «ferdinosamente» por la difícil situación de sus correligionarios. Inicialmente rechazó la posición, pero después de un viaje a Europa, y con el aliento de su amigo pro-sionista, el rabino Stephen Wise, reconsideró su decisión y aceptó la oferta de Wilson. Nombrado Embajador de los Estados Unidos ante el Imperio Otomano en 1913, ocupó este cargo hasta 1916.
Aunque la seguridad de los ciudadanos estadounidenses en el Imperio Otomano, en su mayoría misioneros cristianos y judíos, se cernía mucho al principio de su puesto de embajador, Morgenthau dijo que estaba más preocupado por la Cuestión Armenia. Después de que el estallido de la guerra en 1914, los estados UNIDOS se mantuvo neutral, por lo que la Embajada estadounidense – y por extensión Morgenthau – además representó muchos de los intereses de los aliados en Constantinopla (Estambul), ya que habían retirado sus misiones diplomáticas debido a las hostilidades. Cuando las autoridades otomanas comenzaron el Genocidio armenio en 1914-1915, los cónsules estadounidenses que residían en diferentes partes del Imperio inundaron el escritorio de Morgenthau con informes casi cada hora, documentando las masacres y las marchas de deportación que tenían lugar. Enfrentado con la evidencia acumulada, se informó oficialmente a los estados UNIDOS gobierno de las actividades del gobierno otomano y pidió a Washington que interviniera.
Sin embargo, el gobierno estadounidense, no queriendo verse arrastrado a disputas, siguió siendo una potencia neutral en el conflicto en ese momento y expresó poca reacción oficial. Morgenthau celebró reuniones de alto nivel con los líderes del Imperio Otomano para ayudar a aliviar la posición de los armenios, pero los turcos renunciaron e ignoraron sus protestas. El famoso amonestó al Ministro del Interior otomano Talaat Pasha, declarando: «Nuestro pueblo nunca olvidará estas masacres.»A medida que las masacres continuaron sin cesar, Morgenthau y varios otros estadounidenses decidieron formar un comité público de recaudación de fondos para ayudar a los armenios, el Comité sobre Atrocidades Armenias (más tarde rebautizado como Ayuda para el Cercano Oriente), recaudando más de 1 100 millones en ayuda, el equivalente a today 1 billón hoy. A través de su amistad con Adolph Ochs, editor del New York Times, Morgenthau también se aseguró de que las masacres continuaran recibiendo una cobertura prominente. El New York Times publicó 145 artículos solo en 1915.
Exasperado por su relación con el gobierno otomano, renunció a la embajada en 1916. Mirando hacia atrás a esa decisión en su El asesinato de una nación, escribió que había llegado a ver a Turquía como «un lugar de horror. Había llegado al final de mis recursos. Encontré intolerable mi asociación diaria con hombres, por más amables y serviciales que fueran, que aún apestaban a la sangre de casi un millón de seres humanos. Publicó sus conversaciones con líderes otomanos y su relato del genocidio armenio en 1918 bajo el título de La historia del Embajador Morgenthau.
En junio de 1917 Felix Frankfurter acompañó a Morgenthau, como representante del Departamento de Guerra, en una misión secreta para persuadir a Turquía de abandonar las Potencias Centrales en el esfuerzo de guerra. La misión tenía como propósito declarado «mejorar la condición de las comunidades judías en Palestina». En 1918, Morgenthau dio discursos públicos en los Estados Unidos advirtiendo que los griegos y los asirios estaban siendo sometidos a los «mismos métodos» de deportación y «masacre masiva» que los armenios, y que dos millones de armenios, griegos y asirios ya habían perecido.