Incruse Ellipta 55 microgramos polvo para inhalación, unidosis

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, anticolinérgicos, código ATC: R03BB07

Mecanismo de acción

El bromuro de umeclidinio es un bromuro de acción prolongada antagonista de los receptores muscarínicos (también conocido como anticolinérgico). Es un derivado de quinuclidina que es un antagonista de los receptores muscarínicos con actividad en múltiples subtipos de receptores colinérgicos muscarínicos. El bromuro de umeclidinio ejerce su actividad broncodilatadora inhibiendo competitivamente la unión de la acetilcolina con los receptores colinérgicos muscarínicos en el músculo liso de las vías respiratorias. Demuestra una reversibilidad lenta en el subtipo de receptor muscarínico M3 humano in vitro y una larga duración de acción in vivo cuando se administra directamente a los pulmones en modelos preclínicos.

Efectos farmacodinámicos

En un ensayo de fase III de 6 meses de duración (DB2113373), Incruse Ellipta proporcionó una mejoría clínicamente significativa de la función pulmonar respecto al placebo (medida por el volumen espiratorio forzado en 1 segundo ) durante las 24 horas siguientes a la administración de una vez al día, que fue evidente a los 30 minutos después de la administración de la primera dosis (mejoría respecto al placebo en 102 ml, p<0,001*). Las mejoras máximas medias en el VEF1 en las primeras 6 horas tras la administración en relación con placebo fueron de 130 ml (p<0,001*) en la semana 24. No hubo evidencia de taquifilaxis en el efecto de Incruse Ellipta a lo largo del tiempo.

Electrofisiología cardíaca

El efecto de umeclidinio 500 microgramos (pre-dispensado) en el intervalo QT se evaluó en un ensayo controlado con placebo y moxifloxacino en 103 voluntarios sanos. Tras la administración de dosis repetidas de 500 microgramos de umeclidinio una vez al día durante 10 días, no se observaron efectos clínicamente relevantes sobre la prolongación del intervalo QT (corregida mediante el método Fridericia) ni sobre la frecuencia cardíaca.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia clínica de Incruse Ellipta administrado una vez al día se evaluó en 904 pacientes adultos que recibieron bromuro de umeclidinio o placebo de dos ensayos clínicos pivotales de Fase III con diagnóstico clínico de EPOC; un ensayo de 12 semanas (AC4115408) y un ensayo de 24 semanas (DB2113373).

Estudios pivotales de eficacia:

Efectos sobre la función pulmonar

En ambos ensayos pivotales de 12 y 24 semanas, Incruse Ellipta demostró mejorías estadísticamente significativas y clínicamente significativas en la función pulmonar (definidas por el cambio desde el valor basal del FEV1 valle en la Semana 12 y la Semana 24 respectivamente, que fue la variable principal de eficacia en cada estudio) en comparación con placebo (ver Tabla 1). Los efectos broncodilatadores con Incruse Ellipta en comparación con placebo fueron evidentes después del primer día de tratamiento en ambos estudios y se mantuvieron durante los períodos de tratamiento de 12 y 24 semanas.

No hubo atenuación del efecto broncodilatador a lo largo del tiempo.

Cuadro 1: Comedero FEV1 (ml) en la Semana 12 y la Semana 24 (punto final primario)

mcg = microgramos

1.La media de mínimos cuadrados (intervalo de confianza del 95%)

Incruse Ellipta demostró una mayor mejoría estadísticamente significativa desde el valor basal en la media ponderada del VEF1 en 0-6 horas tras la administración en la Semana 12 en comparación con placebo (166 ml, p<0,001) en el estudio pivotal de 12 semanas. Incruse Ellipta demostró una mayor mejoría desde el valor basal en el VEF1 medio ponderado en 0-6 horas después de la dosis en la Semana 24 en comparación con placebo (150 ml, p<0,001*) en el estudio pivotal de 24 semanas.

Resultados sintomáticos

Disnea:

En el estudio de 12 semanas, no se demostró una mejoría estadísticamente significativa en comparación con placebo en la puntuación focal del IDT en la semana 12 para Incruse Ellipta (1,0 unidades, p=0,05). Se demostró una mejoría estadísticamente significativa en comparación con placebo en la puntuación focal del IDT en la semana 24 para Incruse Ellipta (1,0 unidades, p<0,001) en el estudio de 24 semanas.

La proporción de pacientes que respondieron con al menos la diferencia clínicamente importante mínima (DCIM) de 1 unidad de puntuación focal del IDT en la semana 12 fue mayor para Incruse Ellipta (38%) en comparación con placebo (15%) en el estudio de 12 semanas. De forma similar, una mayor proporción de pacientes alcanzó una puntuación focal de IDT ≥1 unidad para Incruse Ellipta (53%) en comparación con placebo (41%) en la semana 24 en el estudio de 24 semanas.

Calidad de vida relacionada con la salud:

Incruse Ellipta también demostró una mejora estadísticamente significativa en la calidad de vida relacionada con la salud medida mediante el Ts. Cuestionario Respiratorio de George (SGRQ) indicado por una reducción en la puntuación total del SGRQ en la Semana 12 en comparación con placebo (-7,90 unidades, p<0,001) en el estudio de 12 semanas. Se demostró una mejora mayor en comparación con placebo en el cambio desde el valor basal en la puntuación total del SGRQ en la semana 24 para Incruse Ellipta (-4,69 unidades, p<0,001∗) en el estudio de 24 semanas.

La proporción de pacientes que respondieron con al menos la DCIM en la puntuación SGRQ (definida como una disminución de 4 unidades con respecto al valor basal) en la semana 12 fue mayor para Incruse Ellipta 55 microgramos (44%) en comparación con placebo (26%) en el estudio de 12 semanas. De forma similar, una mayor proporción de pacientes alcanzó al menos la DCIM para Incruse Ellipta en la semana 24 (44%) en comparación con placebo (34%) en el estudio de 24 semanas.

Exacerbaciones de la EPOC

En el ensayo controlado con placebo de 24 semanas de duración en pacientes con EPOC sintomática, Incruse Ellipta redujo el riesgo de exacerbación moderada/grave de la EPOC en un 40% en comparación con placebo (análisis del tiempo hasta la primera exacerbación; Cociente de riesgos instantáneos 0,6; IC del 95%: 0,4, 1,0, p=0,035*). La probabilidad de sufrir una exacerbación en los pacientes que recibieron Incruse Ellipta en la semana 24 fue del 8,9% en comparación con el 13,7% en el grupo placebo. Estos estudios no se diseñaron específicamente para evaluar el efecto de los tratamientos en las exacerbaciones de la EPOC y los pacientes se retiraron del estudio si se producía una exacerbación.

Uso de medicamentos de rescate

En el estudio de 12 semanas, Incruse Ellipta redujo de forma estadísticamente significativa el uso de medicamentos de rescate con salbutamol en comparación con placebo (en promedio, una reducción de 0,7 inhalaciones al día durante las Semanas 1-12, p = 0,025) y demostró un mayor porcentaje de días en los que no se necesitaba medicamento de rescate (en promedio, 46,3%) en comparación con placebo (en promedio, 35,2%; no se realizó un análisis estadístico formal de este criterio de valoración). En el estudio de 24 semanas de tratamiento con Incruse Ellipta, el cambio medio (DE) desde el valor basal en el número de inhalaciones de salbutamol de rescate durante el periodo de tratamiento de 24 semanas fue de -1,4 (0,20) para placebo y de -1,7 (0,16) para Incruse Ellipta (Diferencia = -0,3; IC del 95%: -0,8, 0,2, p=0,276). Los pacientes que recibieron Incruse Ellipta tuvieron un mayor porcentaje de días en los que no se necesitó medicación de rescate (una media del 31,1%) en comparación con placebo (una media del 21,7%). No se realizaron pruebas estadísticas formales para este criterio de valoración.

Estudios de apoyo a la eficacia

En un ensayo aleatorizado, doble ciego, de 52 semanas de duración (CTT116855, IMPACT) de 10.355 pacientes adultos con EPOC sintomática y antecedentes de 1 o más exacerbaciones moderadas o graves en los 12 meses previos, tratamiento con furoato de fluticasona/umeclidinio/vilanterol (FF/UMEC/VI 99/55/22 microgramos) una vez al día en forma única el inhalador se comparó con furoato de fluticasona/vilanterol (FF/VI 99/22 microgramos) una vez al día como inhalador único. La variable principal de valoración fue la tasa anual de exacerbaciones moderadas y graves durante el tratamiento en sujetos tratados con FF/UMC/VI en comparación con FF/VI. La tasa media anual de exacerbaciones fue de 0,91 y 1,07 para FF/UMEC/VI y FF/VI, respectivamente (Cociente de tasas: 0,85; IC del 95%: 0,80, 0,90; p<0,001).

En la Semana 52, se observó una mejora estadísticamente significativa en el cambio medio de mínimos cuadrados (MC) desde el valor basal en el FEV1 valle para FF/UMEC/VI en comparación con FF/VI (cambio medio: +94 ml vs.-3 ml; diferencia de tratamiento: 97 mL; IC del 95%: 85, 109; p<0,001).

En dos ensayos controlados con placebo de 12 semanas de duración (200109 y 200110), la adición de Incruse Ellipta a furoato de fluticasona/vilanterol (FF/VI) (92/22 microgramos) una vez al día en pacientes adultos con diagnóstico clínico de EPOC, produjo mejoras estadísticamente significativas y clínicamente significativas en la variable principal del FEV1 valle en el día 85 en comparación con placebo más FF/VI (124 ml IC 95%: 93, 154; p<0,001 y 122 ml IC 95%: 91, 152; p<0,001).

Se apoyaron mejoras en la función pulmonar con reducciones en el uso de salbutamol durante las semanas 1-12 (-0.4 inhalaciones al día (IC del 95%: -0,7, -0,2; p<0,001) y -0,3 inhalaciones al día (IC del 95%: -0,5, -0,1; p=0,003) en comparación con placebo más FF/VI, pero las mejoras en el SGRQ en la semana 12 no fueron estadísticamente significativas (200109) ni clínicamente relevantes (200109 y 200110). La corta duración de estos dos estudios y el número limitado de episodios de exacerbación, excluyen cualquier conclusión sobre el efecto adicional de Incruse Ellipta en la tasa de exacerbaciones de la EPOC.

No se identificaron nuevas reacciones adversas con la adición de Incruse Ellipta a FF/VI en estos estudios.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Incruse Ellipta en los diferentes grupos de la población pediátrica en EPOC (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

* En este estudio se utilizó un procedimiento de prueba estadística escalonada y esta comparación fue inferior a una comparación que no alcanzó significación estadística. Por lo tanto, no se puede inferir la significación estadística de esta comparación.