Infección por el Virus de Epstein-Barr en un Adulto de Edad avanzada No Inmunocomprometido Tratado con éxito con Rituximab

Resumen

El virus de Epstein-Barr (VEB) es un virus omnipresente que afecta comúnmente a niños y adolescentes. Además de causar una enfermedad viral, también se asocia con varias neoplasias malignas, en particular linfomas de células B y trastornos linfoproliferativos. Diferenciar entre los dos procesos puede ser un desafío diagnóstico. Presentamos un caso de infección atípica por VEB en un paciente de edad avanzada con síntomas sistémicos graves, afectación multiorgánica, linfadenopatía y serología negativa del VEB. La biopsia de ganglio linfático por escisión demostró características de un proceso linfoproliferativo que involucra el VEB. A pesar de los cuidados de apoyo, experimentó un deterioro clínico continuo y fue tratada con rituximab con éxito. Este caso ilustra los desafíos diagnósticos de estos casos, particularmente en los ancianos que pueden tener inmunosenescencia relacionada con la edad, la utilidad de las pruebas de PCR del VEB y la eficacia clínica del rituximab para eliminar las células infectadas.

El virus de Epstein-Barr (VEB) es un virus omnipresente que afecta a >90% de los adultos, generalmente como adolescentes y adultos jóvenes. Las infecciones primarias por el VEB en niños a menudo son asintomáticas, pero las infecciones en adolescentes pueden manifestarse como mononucleosis infecciosa con síntomas manifiestos de una infección viral aguda. Después de la infección primaria, el VEB suele persistir en las células B de memoria en un estado latente asintomático . Las células asesinas naturales y las células T CD4+ y CD8 + controlan la proliferación de células B inducidas por el VEB. Se han relacionado varias neoplasias malignas con el VEB, incluidos tumores sólidos, como el carcinoma de nasofaringe ; sin embargo, se relaciona con mayor frecuencia con varios tipos de linfoma, como el linfoma de Burkitt, Hodgkin, linfoma no Hodgkin (LNH) relacionado con el VIH, trastorno linfoproliferativo postrasplante y LNH de células T. Además, el LNH difuso de células B grandes positivo para VEB es un tipo reconocido de DLBCL que ocurre en los ancianos. Esta entidad se describió por primera vez en la población de Asia oriental y parece menos común en la población occidental . Las infecciones por VEB también pueden producir linfadenopatía y síntomas sistémicos que imitan al linfoma verdadero y que a menudo presentan un dilema diagnóstico y terapéutico difícil para el médico. En este caso, describimos un caso de este tipo que ilustra la utilidad de la cuantificación del VEB por PCR para el diagnóstico y el rituximab para el tratamiento en una mujer inmunocompetente.

Una mujer de 65 años de edad previamente sana se presentó en una clínica externa con un historial de una semana de fatiga, fiebre e hinchazón del cuello. La historia clínica anterior fue negativa para infección previa conocida de Epstein-Barr o mononucleosis infecciosa. En el examen se observó que tenía linfadenopatía cervical. Inicialmente, los estudios de laboratorio demostraron una leucocitosis de 11,4 × 109 / L con predominio de linfocitos y una AST elevada de 182 (límites superiores de la normalidad (LSN) 43) y ALT de 107 (LSN 45). Las pruebas serológicas para estreptococos del grupo B, hepatitis A y hepatitis B y VEB fueron negativas. Específicamente, los anticuerpos IgG e IgM VEB fueron negativos, consistentes con ninguna infección previa. Se sintió que tenía una infección de las vías respiratorias superiores y se le recetaron cuidados de apoyo. Una semana después, su fatiga, fiebre e hinchazón cervical habían progresado. Al repetir el examen, su leucocitosis aumentó a 25 × 109 / L y AST 245 y ALT 285. Se obtuvo una tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis que reveló adenopatía difusa y esplenomegalia. Fue ingresada en un hospital local. Los hemocultivos posteriores fueron negativos y continuó disminuyendo a pesar de los antibióticos de amplio espectro. Fue transferida a nuestra institución para una evaluación diagnóstica adicional.

A su llegada, se encontraba diferida, pero con fatiga, disnea y náuseas persistentes. Su hemograma completo fue notable por una anemia normocítica con una Hgb de 9,9 g/dL y una linfocitosis leve de 6000 × 109. Su perfil químico fue consistente con colestasis con una fosfatasa alcalina elevada de 942 (LSN 142), AST 193, ALT 118 y bilirrubina total de 1,4 (LSN 1,0). Su LDH era el doble del límite superior de la normalidad en 532 (LSN 222). Los hemocultivos repetidos siguieron siendo negativos. Otras serologías microbiológicas fueron negativas para VIH, Blastomicosis, Coccidioides, Histoplasma, Criptococo, Brucella y enfermedad de Lyme. Los estudios de PCR molecular fueron negativos para CMV, VIH, Adenovirus, HHV6, Anaplasmosis y Ehrlichia. Una radiografía de tórax repetida demostró derrames pleurales bilaterales que en la toracocentesis parecían sanguinolentos y exudativos con predominio linfocitario del 80%, pero negativos para malignidad por examen citológico y citometría de flujo. La serología del VEB fue negativa en dos ocasiones repetidas, incluyendo VEB VCA IgG, VCA IgM y anticuerpo EBNA. La PET / TC demostró adenopatía hipermetabólica por encima y por debajo del diafragma con compromiso difuso del bazo. El ganglio linfático periférico más grande fue de 1,8 cm con un SUV máximo de 3,5. El diagnóstico de trabajo en este punto fue linfoma y se obtuvo una biopsia de ganglio linfático por escisión diagnóstica. El ganglio linfático fue borrado por expansión paracortical de linfocitos pequeños, linfocitos más grandes con nucléolos, células plasmáticas, histiocitos y eosinófilos. Los linfocitos más grandes se tiñeron positivos para CD20 y dim CD30, pero fueron negativos para CD10, CD21, BCL-2 y BCL-6. Utilizando sondas que reconocen el virus del VEB, el ARN codificado demostró células B positivas para el VEB (Figura 1). No se detectó reordenamiento del gen de inmunoglobulina clonal. El diagnóstico final fue enfermedad linfoproliferativa polimórfica ganglionar asociada al VEB. Se obtuvo un análisis de PCR del VEB de la sangre que dio positivo a 175.000 copias.

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Figura 1

(a) Los ganglios linfáticos se borra por un infiltrado de linfocitos, con un rango de citológico de funciones, que van desde grandes linfocitos con nucleolos prominentes para los pequeños linfocitos y células plasmáticas (hematoxilina y eosina, 400x amplificación). b) La inmunohistoquímica de parafina utilizando anticuerpos contra CD20 resalta las células B con grupos focales sueltos (CD20, aumento de 100x). (c) Pequeñas células T CD3 positivas están presentes en el fondo (CD3, aumento de 100x). d) La hibridación cromogénica in situ mediante sondas para detectar ARN codificado por el virus de Epstein-Barr muestra numerosas células VEB positivas dentro del infiltrado, con muchas más células VEB positivas de las que cabría esperar en un ganglio linfático con infección latente por VEB (VEB-ISH, aumento de 100 veces).

La paciente fue tratada inicialmente con terapia de apoyo y, durante los siguientes siete días, sus transaminasas mejoraron. Sin embargo, permaneció considerablemente debilitada debido a la fatiga, el malestar, los dolores de cabeza y las náuseas. Durante la semana siguiente, su estado de rendimiento (PS) se deterioró hasta estar casi atada a la cama con PS 4. La repetición de la RCP del VEB se mantuvo marcadamente positiva en 115.000. Tres días después, se volvió más confusa y desorientada. Una resonancia magnética mostró realce paquimeníngeo difuso. Se realizó una punción lumbar con una proteína elevada de 76 mg / dL (LSN 35) y la PCR del líquido cefalorraquídeo fue positiva para VEB; la citología para células malignas fue negativa. Dado el continuo deterioro clínico durante un total de 30 días desde que enfermó, fuimos elegidos para tratarla con cuatro dosis semanales del anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab a 375 mg/m2/dosis. La razón de esta elección fue que el virus del VEB estaba infectando las células B y el rituximab es muy potente para eliminar las células B CD20+. A los dos días de su primer tratamiento, tuvo una recuperación clínica dramática. Su linfadenopatía, confusión, dolor de cabeza, náuseas y fatiga mejoraron considerablemente. Una PCR de sangre del VEB de seguimiento cinco días después de su primer tratamiento con rituximab fue negativa (0 copias). En una visita de seguimiento, tres meses después, tuvo una recuperación clínica completa. Todas sus anomalías de laboratorio se habían resuelto y una PET / TC demostró una resolución completa de los ganglios ávidos y el bazo de la CDF anteriores. Su PCR del VEB siguió siendo negativa. Las evaluaciones serológicas repetidas del VEB siguieron siendo negativas. El seguimiento adicional a 1 año mostró remisión completa continua. Su evaluación mostró cuantificación normal de células B y T, resolución de su hipergammaglobulinemia policlonal previa y serología positiva para IgG y negativa para IgM compatible con seroconversión.

Este caso demuestra las complejidades diagnósticas de un trastorno asociado al VEB. Como se señaló anteriormente, el VEB se ha relacionado con una variedad de linfomas diferentes y, en algunos casos, se cree que tiene una función causal en su desarrollo. Los trastornos linfoproliferativos del VEB a menudo se limitan a pacientes con defectos en la inmunidad celular que permiten el crecimiento desinhibido de las células infectadas por el VEB . Los trastornos linfoproliferativos asociados al VEB después del trasplante se presentan con mayor frecuencia después de un trasplante de órganos sólidos, pero fuera del entorno del trasplante, también pueden ocurrir debido a varias terapias inmunosupresoras iatrogénicas . Sin embargo, nuestra paciente no estaba en ese momento ni había recibido ninguna terapia inmunosupresora. El diagnóstico provisional aprobado recientemente de LBC positivo para VEB en ancianos se define como una linfoproliferación VEB + clonal que ocurre en pacientes >50 años sin inmunodeficiencia conocida. Se cree que la inmunodeficiencia de estos pacientes es senescente o relacionada con la edad, ejemplificada por la mediana de edad de 71 años y el pico más alto en los casos que ocurren después de los 90 años . Además de una edad avanzada en el momento de la presentación, este subgrupo se asocia con presentación extraganglionar y comportamiento clínico agresivo. Casi 40% no lograron una remisión completa con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP) en comparación con 9% en una cohorte de control con VEB negativo, aunque se desconoce la función de la inmunoterapia con rituximab . La morfología de estos casos varió en un espectro de linfoma polimórfico a linfoma de células grandes. Recientemente, Dojcinov y otros describieron su experiencia con 122 pacientes con VEB + trastornos linfoproliferativos sin causa identificada de inmunosupresión . Describieron cuatro subtipos histológicos diferentes que van desde la hiperplasia linfoide reactiva (RH) hasta el LBDL. Los desenlaces clínicos variaron entre estos subtipos, la mayoría de los pacientes con HR se resolvieron espontáneamente, mientras que los pacientes cuya histología era compatible con linfoma difuso de células B grandes tuvieron desenlaces sombríos con una mediana de supervivencia de solo 25 meses. A diferencia de los casos de linfoma asociado al VEB, nuestro paciente tenía características clínicas y de laboratorio que sugerían una infección sistémica aguda, aunque atípica, con VEB que no se resolvió espontáneamente y fue rápidamente progresiva antes del tratamiento. Aunque su serología fue inicialmente negativa, su PCR de sangre y LCR fue positiva, lo que sugiere una infección aguda. Respondió dramáticamente a un ciclo de rituximab con eliminación del virus y logro de una remisión clínica completa. Con un seguimiento posterior, su serología demostró seroconversión consistente con que este es un proceso agudo. Teniendo en cuenta su edad y la falta de exposición a inmunosupresores, se plantea la posibilidad de que, al igual que otros trastornos linfoproliferativos del VEB, la senescencia relacionada con la edad pueda haber contribuido al desarrollo de la enfermedad. En conclusión, este caso destaca los desafíos diagnósticos de varias enfermedades relacionadas con el VEB en un paciente anciano no inmunodeprimido, la importancia de la serología del VEB y la cuantificación de la PCR, la necesidad de evaluación de tejidos y la eficacia clínica del rituximab en la eliminación del virus mediante la destrucción de la célula infectada.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no existe conflicto de intereses con respecto a la publicación de este artículo.