Inhibidores de JAK: Perfil de Eficacia y Seguridad del Tratamiento en Pacientes con Psoriasis

Resumen

Las vías de la cinasa Janus (JAK) son mediadores clave en la inmunopatogénesis de la psoriasis. El tratamiento de la psoriasis ha evolucionado con la llegada de las terapias dirigidas, que inhiben componentes específicos de la cascada proinflamatoria de la psoriasis. Los inhibidores de JAK se han estudiado en ensayos de fase inicial para pacientes con psoriasis, y los datos son prometedores para estos fármacos como posibles opciones de tratamiento. El tofacitinib, un inhibidor de JAK1 y JAK3 administrado por vía oral o tópica, y el ruxolitinib, un inhibidor tópico de JAK1 y JAK2, se han estudiado más ampliamente en psoriasis, y ambos mejoraron los síntomas clínicos de la psoriasis. En ensayos clínicos se están estudiando otros inhibidores de JAK1 o JAK3. En ensayos de fase III para artritis reumatoide, tofacitinib fue eficaz en pacientes con respuestas inadecuadas a inhibidores del factor de necrosis tumoral, monoterapia con metotrexato o fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. Los resultados de los ensayos de fase III están pendientes para estas terapias en psoriasis, y estos fármacos pueden representar alternativas importantes para pacientes con respuestas inadecuadas a los fármacos actualmente disponibles. Son necesarias investigaciones adicionales con ensayos clínicos a largo plazo para verificar su utilidad en el tratamiento de la psoriasis y evaluar su seguridad en esta población de pacientes.

1. Introducción

La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel que afecta al 3% de la población de los Estados Unidos . Se manifiesta como parches escamosos bien demarcados en la piel, y se asocia con artritis psoriásica y otras comorbilidades . La elección del tratamiento para la psoriasis varía según la gravedad y el grado de afectación de la piel. Las terapias tópicas se reservan para enfermedades leves o localizadas, mientras que la fototerapia y las terapias sistémicas se utilizan para las personas con enfermedad de moderada a grave. Las limitaciones con el uso extendido de terapias sistémicas orales tradicionales incluyen eficacia subóptima, inicio lento del efecto terapéutico, toxicidades y teratogenicidad; estas limitaciones han impulsado el uso de terapias dirigidas a la vanguardia del tratamiento para enfermedades inflamatorias crónicas como la psoriasis, la artritis psoriásica (PsA) y la artritis reumatoide (AR) . En la última década, los agentes biológicos dirigidos a componentes específicos de la vía del factor de necrosis tumoral (TNF) han adquirido una amplia adopción para el tratamiento de la psoriasis, ya que lograron una rápida mejoría clínica con efectos secundarios mínimos en múltiples ensayos clínicos y estudios en curso . Sin embargo, los altos costos, el riesgo potencial de eventos adversos y la falta de efectos persistentes en algunos pacientes han impulsado la búsqueda continua de terapias alternativas que se dirigen a varios componentes de la cascada inflamatoria de la psoriasis.

El mecanismo exacto de la psoriasis todavía no se comprende completamente. Las citocinas y los factores de crecimiento, como la interleucina (IL)-1, IL-6, IL-12, IL-17, IL-20, IL-23, el interferón (IFN) y el TNF, dentro de las vías Th1 y Th17 anormalmente reguladas, han sido implicados como mediadores clave en la inmunopatogénesis de la psoriasis al impulsar la activación y proliferación de queratinocitos epidérmicos . Después de la identificación del aumento de la actividad de la proteína tirosina quinasa en enfermedades inmunológicas, se han desarrollado agentes terapéuticos dirigidos a la proteína tirosina quinasa, y son medicamentos eficaces y bien tolerados . La familia Janus de quinasas es un subconjunto de las proteínas tirosina quinasas. Los estudios preclínicos han identificado una serie de citocinas involucradas en la cascada inflamatoria de la psoriasis que utilizan la vía de señalización de la quinasa de la familia Janus (JAK).

En este artículo, discutimos la vía molecular de la cascada de señalización JAK-STAT y el mecanismo de acción de los inhibidores de JAK. También examinamos en detalle la eficacia y seguridad del tratamiento de los inhibidores de JAK disponibles actualmente para el tratamiento de la psoriasis. También discutimos brevemente los datos actualmente disponibles sobre la eficacia y seguridad del tratamiento en otras enfermedades crónicas mediadas por el sistema inmunitario, como la AR y la colitis ulcerosa (CU).

2. La señalización de receptores de citocinas de Jak-Stat

implica vías como la vía JAK-STAT y la cascada de quinasas MAP . La familia JAK consta de cuatro miembros: JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Los receptores oligomerizados activados por citocinas reclutan JAKs intracitoplasmáticos para unirse en pares. Los JAKs dimerizados se autofosforilan y se activan posteriormente (Figura 1). Los JAKs activados modifican los receptores y permiten que STAT se una. Las estadísticas activadas dimerizan y se trasladan al núcleo celular para influir en la transcripción del ADN, regulando así la expresión génica . Las diversas combinaciones de pares JAK reclutan diferentes proteínas ESTADÍSTICAS, de las cuales hay hasta seis tipos, y esto permite la amplia gama de actividades posteriores vistas en las vías JAK-ESTADÍSTICAS . Las vías JAK-STAT activan o suprimen la transcripción de una amplia gama de genes que afectan el crecimiento celular y la apoptosis, como SOC, Nmi, Bcl-XL, p21, MYC y NOS2 . Sin embargo, los JAKs se asocian con receptores de citoquinas específicos y, por lo tanto, influyen en diferentes aspectos del desarrollo y la función de las células inmunitarias. JAK1 se asocia con receptores IFN, IL-6, IL-10 y receptores que contienen cadenas comunes . JAK2 está involucrado principalmente en los receptores hematopoyéticos, así como en la IL-12 e IL-23. Cuando se dimeriza con JAK1, JAK3 actúa selectivamente sobre los receptores que contienen la cadena común, que incluyen IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21, que son cruciales para la función de los linfocitos. TYK2 se asocia con receptores de IFN, IL-12 e IL-23 junto con JAK2 . La disfunción de JAK se ha asociado con enfermedades mieloproliferativas como la policitemia vera, la trombocitopenia esencial y la mielofibrosis, así como con inmunodeficiencias hereditarias, como el síndrome de inmunodeficiencia combinada grave y el síndrome de hiperinmunoglobulina E. La desregulación de la señalización de JAK también se ha identificado en múltiples trastornos autoinmunes . Debido a su capacidad de modular selectivamente la función inmune, los inhibidores de JAK dirigidos son candidatos atractivos para enfermedades mediadas por el sistema inmunitario.

Figura 1

El mecanismo de acción de tofacitinib. Quinasa de la familia Janus.

3. Mecanismo de acción de los inhibidores de JAK

Tofacitinib, un inhibidor de JAK1 y JAK3, y ruxolitinib, un inhibidor de JAK1 y JAK2, son los inhibidores de JAK más estudiados en psoriasis . El bloqueo de estos componentes aguas arriba de las vías de señalización proinflamatoria produce alteraciones en la respuesta inmune y suprime la activación anormal de la cascada inflamatoria en enfermedades como la psoriasis (Figura 1) . En modelos murinos, el tofacitinib suprimió la expresión de los receptores de IL-23, IL-17A, IL-17F e IL-22 cuando se estimularon las células T con citoquinas proinflamatorias como IL-6 e IL-23 . La inhibición de la expresión del receptor de IL-23 resulta en la supresión de la diferenciación celular Th17, que es un factor impulsor clave en la patogénesis de la psoriasis . Además, la inhibición de la IL-15 por parte de tofacitinib puede desempeñar un papel importante en el tratamiento de la psoriasis, ya que la IL-15 se expresa en gran medida con una mayor actividad de unión en lesiones psoriásicas y se asocia con un aumento de la resistencia a la apoptosis de queratinocitos . Ruxolitinib actúa inhibiendo las vías JAK1 y JAK2 a través del bloqueo de la fosforilación STAT3 debido a la IL-6, IL-12 o IL-23, lo que resulta en la supresión de la diferenciación de células patógenas Th17 . Esto conduce a una disminución dependiente de la dosis en la producción de IL-17, IL-20 e IL-22. Además, la supresión de la fosforilación de STAT3 reduce la expresión de IFN, que es uno de los activadores más potentes de la función proinflamatoria de los queratinocitos. En un estudio de Fridman et al., la aplicación tópica de ruxolitinib en modelos murinos redujo la infiltración linfocítica, inhibió la acantosis y suprimió la producción de IL-22 inducida por IL-23 intradérmica . Los inhibidores de JAK actúan sobre múltiples líneas celulares que contribuyen a las manifestaciones clínicas de la psoriasis .

4. Tofacitinib en psoriasis

Tofacitinib, un inhibidor de JAK1 y JAK3, se ha sometido a los estudios clínicos más extensos de inhibidores de JAK en el tratamiento de la psoriasis . En un ensayo de fase I de escalada de dosis realizado por Boy et al., se administró un ciclo de 14 días de tofacitinib oral 5 mg dos veces al día dos veces al día, 10 mg dos veces al día, 20 mg dos veces al día, 30 mg dos veces al día, 50 mg dos veces al día y 60 mg una vez al día (una vez al día) a 59 pacientes con psoriasis de leve a moderada. El día 14, los investigadores encontraron que todos los grupos de dosis de tofacitinib excepto 5 mg dos veces al día. tuvo una mejoría dosis-dependiente en la media de mínimos cuadrados (LSM) del cambio porcentual en la puntuación de la suma de gravedad de la lesión psoriásica (PLSS) en comparación con el grupo placebo (). Tres de los ocho pacientes que recibieron 50 mg de tofacitinib tuvieron puntuaciones de PLSS de 0 al día 14 con respecto a las puntuaciones basales de 4-6. El día 14, la mejoría de la puntuación de la evaluación global del médico (PGA), definida como «casi clara» o «clara» y una mejoría de la puntuación de PGA ≥2 puntos, en los pacientes que recibieron 50 mg dos veces al día, fue mayor que en el grupo placebo (). De las muestras de biopsia de piel obtenidas, se observaron mejoras histológicas marcadas en pacientes que recibieron una dosis de 30 mg dos veces al día en comparación con su valor basal, mientras que las biopsias de lesión del grupo placebo mostraron un cambio mínimo o nulo en comparación con el valor basal. De las 16 reacciones adversas en 10 pacientes de este estudio, las cefaleas () y las náuseas () fueron las más frecuentes, y todos los efectos adversos sospechosos relacionados con el tratamiento se consideraron leves. Un paciente presentó progresión moderada de la psoriasis. De los estudios de laboratorio realizados, Boy et al. se informó de niveles elevados de colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos en los grupos de tratamiento en comparación con el grupo de placebo .

En un estudio de fase IIb de 12 semanas, Papp et al. se describió la eficacia y seguridad de tofacitinib oral 2 mg dos veces al día, 5 mg dos veces al día o 15 mg dos veces al día en 197 pacientes con psoriasis de moderada a grave. Papp et al. índice de gravedad y área de psoriasis (PASI) 75 tasas de respuesta notificadas de 25,0% (2 mg; ), 40,8% (5 mg;) y 66,7% (15 mg; ) versus 2,0% en el grupo de placebo en la semana 12 . Se observaron más respondedores PASI 75 en todos los grupos de tratamiento ya en la semana 4 y se mantuvieron hasta la semana 12 en comparación con los pacientes con placebo ( to ). Las infecciones del tracto respiratorio superior, la nasofaringitis y la cefalea fueron los efectos adversos más frecuentes notificados por la cohorte de pacientes. Tres pacientes experimentaron cinco acontecimientos adversos graves, incluyendo angina de pecho, pielonefritis, urosepsia y fibrilación auricular. Sin embargo, el estudio no especificó si estos acontecimientos estaban relacionados con el tratamiento. Se notificó la interrupción del estudio en el 2,0%, el 4,1% y el 6%.el 1% de los pacientes en los grupos de 2, 5 y 15 mg dos veces al día versus el 6,0% de los pacientes en el grupo de placebo. La creatinina sérica aumentó (media de 0,04 mg dL-1) en el grupo de 15 mg dos veces al día en la semana 12 en comparación con su valor basal. Se documentó un caso de alanina aminotransferasa elevada más de 2,5 veces el límite superior de la normalidad en el grupo de 15 mg dos veces al día. El tratamiento con tofacitinib se asoció con disminuciones leves dependientes de la dosis de hemoglobina de 0,15, 0,20, 0,14 y 0,71 g dL−1 para los grupos de placebo y tofacitinib 2, 5 y 15 mg dos veces al día, respectivamente, en la semana 12. Además, el recuento absoluto medio de neutrófilos disminuyó a dosis más altas de tofacitinib con una disminución media máxima de 0,9 × 103 mm−3 en pacientes que recibieron 15 mg dos veces al día en la semana 4. Sin embargo, estos valores comenzaron a volver a los valores basales de las semanas 4 a 8 .

En esta misma cohorte de estudio, Mamolo et al. se describieron los resultados notificados por los pacientes de estos 197 pacientes con psoriasis de moderada a grave a través de seis cuestionarios para pacientes . En la semana 12, los autores informaron mayores cambios en el LSM desde el inicio para el índice de calidad de vida dermatológica, la puntuación de gravedad de la picazón y el componente mental del cuestionario corto formulario 36 para todos los grupos de fármacos activos versus placebo () . Un total del 35,1%, el 38,5% y el 74,4% de los pacientes de los grupos de 2, 5 y 15 mg, respectivamente, informaron que la psoriasis estaba «clara» o «casi clara» en la evaluación global de pacientes frente al 2,9% del grupo de placebo ( para todas las dosis) . El tofacitinib mejoró los resultados notificados por médicos y pacientes.

El tofacitinib también se ha utilizado como formulación tópica. En un ensayo de fase IIA controlado con vehículo que estudió una formulación de pomada tópica de tofacitinib, Ports et al. se notificaron los datos de 71 pacientes con psoriasis de leve a moderada tratados con tofacitinib pomada al 2% 1 dos veces al día frente a tofacitinib pomada al 2% 2 dos veces al día durante 2 semanas en un área de tratamiento única y fija de 300 cm2 que contenía una placa diana. Este estudio observó una mejora en la puntuación de gravedad de la placa diana (TPSS) en la semana 4 para el ungüento 1 (LSM-54,4%) frente al vehículo 1 (LSM-41,5%; límite de confianza superior del 90% en un lado <0), pero no para el ungüento 2 (LSM-24,2%) frente al vehículo 2 (LSM-17,2%; límite de confianza superior del 90% en un solo lado > 0). Se detectaron concentraciones sistémicas (>0,100 ng mL−1) en 12 (60%) de 20 pacientes que recibieron pomada 1 durante al menos un tiempo, en comparación con 6 (26%) de 23 pacientes que recibieron pomada 2. Sin embargo, estos niveles serológicos fueron 40 veces más bajos que la concentración sistémica alcanzada con la dosis oral más baja analizada (2 mg dos veces al día). Un total de 25 de 71 pacientes informaron efectos adversos; todos ellos se clasificaron como leves o moderados. La nasofaringitis () y las infecciones del tracto urinario () fueron las más frecuentes . Los ensayos clínicos que probaron tofacitinib administrado por vía oral o tópica para la psoriasis han mostrado una mejoría estadísticamente significativa de los síntomas en pacientes con psoriasis en comparación con sus homólogos de placebo.

Hay múltiples ensayos de fase III (NCT01186744, NCT01276639, NCT01309737, NCT01163253 y NCT01815424) que estudian la eficacia y seguridad de tofacitinib en pacientes con psoriasis . Un ensayo de fase III (NCT01241591) comparó 5 mg o 10 mg de facitinib por vía oral dos veces al día. frente a etanercept 50 mg dos veces a la semana durante 12 semanas para pacientes con psoriasis de moderada a grave, y los resultados están pendientes en el momento de redactar este artículo. También están en marcha dos ensayos de fase IIa (NCT01246583 y NCT00678561) y un ensayo de fase IIb (NCT01831466) de ungüentos de tofacitinib. Otros estudios de fase III (NCT01519089, NCT01976364 y NCT01877668) están examinando la eficacia y seguridad de tofacitinib en pacientes con ApE. Un estudio de fase III (NCT01882439) ha comenzado a reclutar participantes para el tofacitinib en pacientes con ApE con respuesta inadecuada a al menos un inhibidor del TNF.

5. Ruxolitinib en psoriasis

Ruxolitinib, un inhibidor de JAK1 y JAK2, se ha estudiado principalmente como un ungüento tópico para la psoriasis de leve a moderada, y se ha comparado con otros tratamientos tópicos, que incluyen esteroides tópicos y calcipotrieno tópico . En un estudio de fase II, Punwani et al. described the treatment of 28 patients with limited psoriasis (<20% body surface area) who were divided into 5 treatment groups: ruxolitinib 0.5% cream q.d. versus vehicle (Group 1), ruxolitinib 1.0% cream q.d. versus vehicle (Group 2), ruxolitinib 1.5% cream b.i.d. versus vehicle (Group 3), ruxolitinib 1.5% cream versus calcipotriene 0.005% cream b.i.d. (Group 4), or ruxolitinib 1.5% cream versus betamethasone dipropionate 0.05% cream b.i.d. for 28 days (Group 5) . Las lesiones se evaluaron mediante la puntuación total de la lesión (0-12), que era una combinación de las puntuaciones de la lesión diana para eritema, escamas y grosor, cada una clasificada en una escala de 0 a 4. En el día 28, las puntuaciones totales de la lesión fueron relativamente similares a las de los vehículos en los pacientes que recibieron ruxolitinib crema al 0,5%, mientras que las puntuaciones totales de la lesión disminuyeron en un 53% y un 54% en los pacientes que recibieron ruxolitinib crema al 1,0% una vez al día y ruxolitinib crema al 1,5% dos veces al día, respectivamente, frente a un 32% y un 32% en los pacientes de sus respectivas cohortes de vehículos ( y 0,056, resp.). Los autores también señalaron que el inicio del efecto y la eficacia de la crema de ruxolitinib al 1,5% dos veces al día fue comparable a la del calcipotrieno tópico y el dipropionato de betametasona. Las concentraciones plasmáticas medias de ruxolitinib para la crema al 0,5%, 1,0% y 1,5% fueron, y nmol L-1, todas ellas muy por debajo de la concentración plasmática que se determinó que era farmacológicamente activa, lo que sugiere que es poco probable que los preparados tópicos de ruxolitinib causen efectos adversos sistémicos. Los efectos adversos que incluyeron escozor, picor, irritación, dolor, sequedad, exfoliación y/o enrojecimiento en el lugar de aplicación fueron leves y se notificaron en 6 (20%) de las lesiones tratadas con ruxolitinib, 5 (28%) de las lesiones tratadas con vehículo, 2 (33%) de las lesiones tratadas con calcipotrieno y 2 (40%) de las lesiones tratadas con betametasona .

En un estudio referenciado por Ortiz-Ibáñez et al., 200 pacientes con psoriasis de leve a moderada se dividieron en 3 grupos de tratamiento que recibieron ruxolitinib tópico a dosis de 0,5%, 1% y 1.crema al 5% durante 3 meses en un ensayo controlado con vehículo de fase IIb (la publicación primaria de los resultados del estudio aún no está en la literatura) . En la cohorte de crema al 1%, la mejoría media de PASI fue del 40% frente al 1% con placebo. La irritación local se citó como el efecto adverso más frecuente, y se notificaron infecciones respiratorias en el 6,7% de los pacientes que recibieron ruxolitinib 1,0% crema frente al 2% de los pacientes del grupo placebo . De los primeros estudios clínicos disponibles, ruxolitinib puede ser un agente prometedor para el tratamiento tópico de la psoriasis. Se está llevando a cabo un estudio clínico de ruxolitinib en un ensayo de fase (NCT00617994).

6. Otros inhibidores de Jak

Hay dos inhibidores de JAK adicionales en investigación para el tratamiento de la psoriasis de moderada a grave . ASP015 K, un inhibidor selectivo de JAK3, se ha sometido a un estudio de escalada de dosis de fase IIa (NCT01096862) en una cohorte de 124 pacientes con psoriasis de moderada a grave (ver http://www.clinicaltrials.gov). La INCB-28050/LY3009104, un inhibidor de JAK1 y JAK3, está siendo examinada en un estudio de fase IIb de rango de dosis (NCT01490632) en 240 pacientes con psoriasis de moderada a grave (ver http://www.clinicaltrials.gov). Se han desarrollado inhibidores adicionales de JAK como posibles terapias para la psoriasis, como VX – 509 y R-348, pero no hay ensayos clínicos documentados que examinen estos fármacos en pacientes con psoriasis .

7. Discusión

Los inhibidores de JAK en ensayos de fase inicial produjeron una mejoría clínica significativa en la psoriasis en comparación con los grupos de placebo. Estos hallazgos muestran que la señalización de citocinas a través de la vía JAK es un factor importante en la patogénesis de la psoriasis . La vía JAK está involucrada en la señalización intracelular que afecta a varias citocinas, que propagan una amplia gama de efectos aguas abajo. Los inhibidores de JAK actualmente bajo investigación apuntan a uno o más miembros de la familia JAK. Su mecanismo de acción implica la inhibición dirigida de los componentes aguas arriba y aguas abajo de las vías proinflamatorias en la psoriasis, y estos medicamentos representan una clase prometedora de agentes para el tratamiento de la psoriasis.

Tofacitinib y ruxolitinib son los dos inhibidores de JAK que se han estudiado más en psoriasis. El tofacitinib, estudiado como administración oral y tópica, se ha sometido a las pruebas clínicas más extensas hasta el momento, con ensayos clínicos de fase III en curso que probablemente se completaron en el momento de la publicación de este manuscrito. Los ensayos clínicos de fase I y II de tofacitinib, un inhibidor de JAK1 y JAK3, notificaron una mejoría dependiente de la dosis en pacientes con psoriasis en comparación con los grupos de placebo . Ruxolitinib, un inhibidor de JAK1 y JAK2, se ha estudiado exclusivamente como formulación tópica para el tratamiento de la psoriasis de leve a moderada. Los estudios han notificado que ruxolitinib es un tratamiento tópico eficaz con exposición sistémica limitada. Las concentraciones plasmáticas de ruxolitinib en pacientes que recibieron medicación tópica fueron inferiores al 1% de las concentraciones necesarias para la actividad sistémica en voluntarios sanos, lo que sugiere que ruxolitinib inhibe localmente los factores de propagación de la psoriasis en lugar de a través de efectos sistémicos . Teniendo en cuenta los problemas asociados con los agentes dirigidos que requieren administración invasiva en la psoriasis, la vía de administración no invasiva de los inhibidores de JAK es un atributo favorable de estos fármacos. Los datos discutidos en este documento sugieren que los inhibidores de JAK representan una opción importante en el arsenal actual de terapias para la psoriasis.

Debido a la amplia gama de objetivos aguas abajo que afecta la inhibición de JAK, se ha planteado la preocupación de que los inhibidores de JAK pueden afectar la capacidad del cuerpo para combatir infecciones, así como modificar el desarrollo y la función hematopoyética . Aunque los perfiles de seguridad de tofacitinib y ruxolitinib fueron aceptables en los ensayos de fase inicial, todavía existe preocupación por los efectos secundarios desconocidos a largo plazo de estos medicamentos . De los estudios que investigaron el tofacitinib, las infecciones de las vías respiratorias superiores, los dolores de cabeza y las náuseas leves se citaron como los efectos adversos más comunes experimentados por los pacientes . Papp et al. observó que la tasa y el tipo de efectos adversos entre los grupos de tratamiento y placebo fueron relativamente similares . La seguridad de tofacitinib se ha estudiado más ampliamente en ensayos en fase para pacientes con artritis reumatoide, y los perfiles de efectos secundarios fueron similares a los notificados en pacientes con psoriasis . Sobre la base de modelos murinos, también ha habido preocupación por una posible reactivación de la tuberculosis y otras infecciones latentes con el uso de tofacitinib . Aunque no se notificaron casos de tuberculosis en pacientes con psoriasis tratados con tofacitinib, se han notificado casos de tuberculosis en ensayos en fase para pacientes con artritis reumatoide . El tratamiento con tofacitinib se asoció con disminuciones dependientes de la dosis en el recuento medio de neutrófilos y hemoglobina. Sin embargo, estos cambios no requirieron intervención y los recuentos sanguíneos se normalizaron durante el período de tratamiento . También se observaron aumentos de los niveles medios de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad, colesterol total, triglicéridos y transaminasas en pacientes seleccionados tratados con tofacitinib . La manifestación de estos cambios en el suero no está clara, y se necesita una investigación adicional para determinar si se requiere alguna intervención. Los pacientes tratados con ruxolitinib experimentaron principalmente efectos adversos localizados . Esto se debió probablemente a la absorción sistémica mínima basada en los niveles medios de fármaco en suero. Punwani et al. también se observó que los pacientes tratados con pomada de ruxolitinib tuvieron menos efectos adversos que los pacientes tratados con las aplicaciones de vehículo, calcipotrieno o betametasona, lo que respalda el perfil de seguridad de ruxolitinib . Aunque los perfiles de seguridad de tofacitinib y ruxolitinib parecen prometedores con el uso a corto plazo, los resultados deben interpretarse con precaución, ya que estos hallazgos no pueden confirmar su seguridad con el uso a largo plazo. Por lo tanto, se necesitan más estudios para determinar su perfil de seguridad a largo plazo. Los hallazgos de los ensayos que examinan los inhibidores de JAK en otras enfermedades mediadas por el sistema inmunitario pueden guiar nuestra comprensión de estos agentes en pacientes con psoriasis.

Los inhibidores de JAK se han estudiado ampliamente en otras afecciones inflamatorias crónicas, como AR y CUCI . El tofacitinib ha sido el inhibidor de JAK más estudiado en el ámbito de las enfermedades inflamatorias, específicamente en AR. Es una opción de tratamiento eficaz en monoterapia o en combinación con metotrexato en pacientes con artritis reumatoide de moderada a grave . De particular interés, tofacitinib logró una respuesta clínica significativa en pacientes refractarios a tratamientos como la monoterapia con metotrexato, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) o inhibidores del TNF en ensayos clínicos de fase II y fase III . En un ensayo de fase III de 12 meses, van Vollenhoven et al. se notificó el tratamiento de 717 pacientes con artritis reumatoide con dosis estables de metotrexato y que recibieron tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día, adalimumab 40 mg una vez cada dos semanas o placebo. Los autores encontraron que las tasas de respuesta clínica fueron mejores que las de placebo (28,3%) en los pacientes que recibieron tofacitinib 5 mg (51,5%), 10 mg (52,6%) y adalimumab (47,2%; para todas las comparaciones), lo que indica que el tofacitinib no solo produce una mejoría clínicamente significativa en los síntomas de la artritis reumatoide, sino que también alcanza una tasa de respuesta numéricamente similar a la de adalimumab . Tofacitinib está en estudio en ensayos clínicos para el tratamiento de la artritis psoriásica, la espondilitis anquilosante, la dermatitis atópica y la queratoconjuntivitis seca. Se están realizando ensayos clínicos con ruxolitinib en pacientes con AR y alopecia areata grave. La experiencia clínica con estas opciones terapéuticas en enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide y la CUCI ha guiado el camino para su posible uso como agentes para la psoriasis.

8. Conclusiones

Los inhibidores de JAK son terapias nuevas y prometedoras en la psoriasis, y tienen perfiles de seguridad diferentes de los medicamentos sistémicos orales tradicionales o los medicamentos biológicos existentes. De los inhibidores de JAK estudiados para la psoriasis, el tofacitinib ha sido el más estudiado, y los resultados del estudio de fase III (NCT01241591) en comparación con facitinib y etanercept están pendientes . Ruxolitinib, ASP015 K y LY3009104 se encuentran entre los otros inhibidores de JAK en estudio para uso clínico. En general, los inhibidores de JAK representan una nueva clase de tratamientos eficaces para reducir la gravedad de la enfermedad y mejorar la calidad de vida de los pacientes con psoriasis.

Abreviaturas

Conflicto de intereses

April W. Armstrong se desempeña como investigadora y / o consultora de AbbVie, Lilly, Janssen, Amgen, Merck y Pfizer. Leeyen Hsu no tiene conflictos de intereses reales o percibidos.