Inmunología nutricional: Función de las células asesinas naturales y su modulación por resveratrol para la prevención y el tratamiento del cáncer

El sistema inmune innato se conserva entre los vertebrados y ya está funcionalmente presente al nacer. Los miembros celulares del sistema inmunitario innato humano son diferentes leucocitos, como monocitos, eosinófilos, neutrófilos, basófilos, células dendríticas y células asesinas naturales (NK). Otros miembros no celulares del sistema inmune innato son el sistema del complemento y un gran número de citocinas secretadas como respuesta inflamatoria a cualquier desencadenante dado. Por lo tanto, el sistema inmunitario innato forma un escudo protector complejo y eficaz contra las infecciones, pero también contra la transformación maligna y el cáncer, respectivamente. Curiosamente, varios compuestos naturales como el resveratrol influyen fuertemente en la respuesta inmune y, por ejemplo, modulan la actividad de las células NK. Por lo tanto, la modulación del sistema inmune innato por compuestos derivados de la nutrición tiene un impacto importante y valioso en la salud. Debido al fuerte vínculo entre la nutrición y el cáncer, el campo de la inmunología nutricional investiga intensamente las sustancias inmunomoduladoras que están presentes o incluso enriquecidas en los alimentos para la prevención y el tratamiento del cáncer.

Células NK y respuesta inmunitaria

Las células NK se identificaron por primera vez en 1975 por su capacidad de lisar células cancerosas in vitro sin sensibilización inmunitaria previa y comprenden aproximadamente el 15% de todos los linfocitos circulantes . Su principal importancia radica en la defensa temprana del huésped contra células alogénicas y autólogas después de la infección por virus , infección con bacterias o parásitos, o contra células transformadas malignamente . El desarrollo de células NK ocurre principalmente en el entorno de la médula ósea (MB): se derivan de células madre hematopoyéticas que posteriormente se diferencian en progenitores linfoides comunes, que finalmente se convierten en progenitores NK/T, de los que se derivan células NK a lo largo de la vida . Su desarrollo de linaje se caracteriza por la adquisición secuencial de receptores de superficie y funciones efectoras . Además de la MB y la sangre, las células NK también se encuentran en tejidos periféricos, como el hígado, la cavidad peritoneal y la placenta . Las células NK humanas se definen ampliamente como linfocitos CD3-CD56+ (CD3: co-receptor de células T; CD56: molécula de adhesión de células neuronales (NCAM)) y se distinguen además en células NK CD56bright (~10% de las células NK humanas) y CD56dim (~90% de las células NK humanas). Las células CD56dim NK expresan altos niveles de citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos (CCDA) mediadora del receptor Fcy III (FcyRIII, CD16), y las células CD56bright NK muestran menos o ninguna expresión de CD16 . Para derrotar a sus objetivos, las células NK son, después de la activación previa por citoquinas, capaces de extravasación e infiltración en los tejidos afectados . La destrucción de células objetivo se ejecuta a través de diferentes mecanismos (Fig. 1). En primer lugar, las células NK forman las llamadas sinapsis inmunitarias (interfaz dinámica formada entre una célula NK y una célula diana). En segundo lugar, las células NK liberan gránulos citoplásmicos, orgánulos que contienen proteínas como la perforina (Prf1), la granulisina similar a la saposina de un miembro de la familia, y serinas proteasas llamadas granzimas como granzima B (GzmB) para escindirse, por ej. varias pro-caspasas, que luego son capaces de desencadenar la apoptosis en la célula diana . Además, la expresión de miembros de la familia del factor de necrosis tumoral (TNF), como el ligando FAS (FASL), el TNF y el ligando inductor de apoptosis relacionado con el TNF (TRAIL), pueden inducir la apoptosis de células tumorales tras la formación de sinapsis inmunitarias. TRAIL puede unirse a varios receptores de muerte (DR), dos de los cuales son agonistas (DR4 (TRAIL-R1) y DR5 (TRAIL-R2)) e inducir apoptosis, y dos de los cuales son antagonistas (receptor señuelo 1 (DcR1, TRAIL-R3) y DcR2 (TRAIL-R4)) y no pueden inducir apoptosis. Otra posibilidad de actuar contra las células diana es la secreción de una serie de citocinas efectoras como el interferón-γ (IFN-γ), el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y la interleucina (IL) como la IL-5, la IL-10 o la IL-13 después de alcanzar distintas etapas de diferenciación de células NK (Fig. 1). Además, las células NK secretan una variedad de quimiocinas, incluidas el ligando 2 con motivo de quimiocinas C-C (CCL2, proteína quimioatractante de monocitos (MCP)-1), CCL3 (proteína inflamatoria de macrófagos (MIP)-1α), CCL4 (MIP-1β), CCL5 (regulado tras la activación, expresión y secreción de células T normales (RANTES)), ligando 1 con motivo de quimiocinas X-C (XCL1, linfotactina) y C-Ligando con motivo X-C 8 (CXCL8, IL-8) para colocalizarse con otras células inmunitarias como las células dendríticas en áreas de inflamación (Fig. 1) . Con una amplia gama de receptores de reconocimiento de patrones (PRRs), diferentes tipos de células del sistema inmune pueden identificar específicamente conservado moleculares asociados a patógenos (Pamp patrones), que son exclusivamente presentes en los microbios, tales como virus, bacterias, parásitos y hongos. Los miembros de las principales familias de PRR son los receptores transmembranarios tipo Toll( TLR), los receptores de lectina de tipo C (CLR), los receptores tipo dominio de oligomerización de nucleótidos citoplásmicos (NOD) (NLR) y los receptores tipo gen I inducibles por ácido retinoico ARN helicasa (RIG-I) (RLR). Por lo tanto, se puede activar una señalización intracelular que posteriormente induce la expresión de genes involucrados en la respuesta inflamatoria y/o inmunitaria para reclutar, por ejemplo, células fagocíticas y moléculas efectoras en el sitio de la infección. Las células NK expresan diferentes PRR como TLR, NLR y RLR. Responden directamente a PAMPs en un ambiente apropiado en presencia de citocinas como IL-2, IL-12, IL-15 o IL-18. Por lo tanto, las células NK activadas producen IFN-γ, GM-CSF o TNF-α, o liberan gránulos citotóxicos dirigidos hacia una célula diana. El hecho de que una célula NK permanezca en silencio o ejecute su capacidad de destrucción en células malignas depende del equilibrio dinámico de los eventos de estimulación de dos clases estructurales principales de receptores de superficie de células NK, los receptores tipo inmunoglobulina de células asesinas (KIRs) y los receptores de la familia tipo C de lectina, que inhiben y/o activan cascadas de señalización (Fig. 1). Algunos de los receptores activadores humanos, como diferentes KIRs o receptores naturales de citotoxicidad (NCR), como NKp30, NKp44, NKp46 y NKp80, transmiten la señal de activación a través de vías dependientes de la proteína tirosina cinasa. Por lo tanto, diferentes proteínas adaptadoras de transmembrana comprenden de uno a tres motivos de activación basados en tirosina de inmunorreceptores citoplásmicos (ITAM) que consisten en una secuencia de aminoácidos consensuada con tirosinas y leucinas . Después de la fosforilación, los ITAM sirven como sitios de acoplamiento para que otras quinasas pasen la señalización. Las señales de activación adicionales también pueden mediarse a través de receptores, que no están asociados covalentemente con otras proteínas adaptadoras, que no contienen ITAM . Para antagonizar la activación de las células NK, están presentes receptores de superficie inhibitorios como diferentes KIRs en humanos, que actúan a través de vías dependientes de la proteína tirosina fosfatasa . Albergan motivos inhibitorios basados en tirosina inmunorreceptores (TIm) en sus dominios citoplasmáticos, que pueden reclutar fosfatasas de tirosina como el dominio de homología 2 Src (SH2) que contiene SHP-1 o SHP-2. El equilibrio del estado de fosforilación de varias moléculas de señalización que son objetivos para ambos miembros de la familia Syk de proteínas tirosina quinasas proteína quinasa asociada a la cadena zeta 70/SYC (ZAP70/SYC), proteínas fosfatasas SHP-1, SHP-2, y su desplazamiento hacia un lado u otro es, por lo tanto, crucial para el comportamiento de las células NK. Los ligandos para los receptores inhibidores son moléculas polimórficas de clase I del complejo de histocompatibilidad mayor (MHC). Los receptores KIR se unen a grupos de alelos HLA-A, HLA-B y HLA-C, mientras que el HLA-E es reconocido por CD94-NKG2A.

Actividades de las células cancerosas y NK

Algunas células cancerosas carecen o regulan a la baja una o varias moléculas MHC clase I y / o regulan al alza, por ejemplo, los ligandos NKG2D (NKG2DL), como las glicoproteínas de superficie inducibles por estrés, las cadenas A y B relacionadas con MHC clase I (MICA y MICB), y, por lo tanto, no proporcionan estimulación inhibitoria o no la suficiente . Este llamado reconocimiento de «falta de uno mismo» permite a las células NK detectar y destruir células transformadas o alogénicas mientras las discriminan de las células huésped normales (Fig. 1) . Desafortunadamente, los pacientes con cáncer con frecuencia tienen células NK con deterioro funcional y, por lo tanto, una respuesta inmunitaria antitumoral dificultada . Por lo tanto, la aplicación de compuestos farmacológicos que mejoran la función de las células NK y/o restablecen la vigilancia inmunitaria forma parte de las estrategias antitumorales y los regímenes de tratamiento actuales. Los fármacos inmunomoduladores como la talidomida y la lenalidomida aumentan la citotoxicidad en el mieloma múltiple y aumentan la cantidad de células NK de sangre periférica . Los quimioterapéuticos como el melfalán, el etopósido y la doxorrubicina, o el inhibidor del proteasoma bortezomib desencadenan la regulación ascendente de los ligandos activadores para los receptores NKG2D y la molécula accesoria DNAX-1 (DNAM-1) en las células de mieloma múltiple, sensibilizándolas así a la destrucción mediada por células NK . En línea, bortezomib a bajas concentraciones inhibe la proliferación en el carcinoma hepatocelular con un aumento simultáneo de la expresión de MICA / B. Especialmente, se investiga un gran número de citocinas como IL-2, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, IL-23 e interferones de tipo I (IFN-α, IFN-β) por su potencial de modulación hacia la actividad de las células NK . La IL-2 y la IL-15 son comúnmente necesarias para expandir las células NK de donantes in vitro en terapia de transferencia adoptiva para estimular la proliferación en la periferia . Esta activación conduce a una alta expresión de estela unida a la membrana en comparación con las células no estimuladas . La IL – 2 está aprobada por la FDA para el tratamiento del cáncer renal metastásico y el melanoma maligno avanzado . Mientras que la aplicación subcutánea de dosis bajas a largo plazo de IL-2 parece estar asociada con un perfil de efectos secundarios tolerables, el uso sistémico de IL-2 en dosis altas puede provocar efectos secundarios graves, como el síndrome de fuga vascular (SLV) y otras toxicidades . Cabe destacar que varios compuestos naturales influyen fuertemente en la respuesta inmunitaria y, especialmente, modulan la actividad de las células NK, al tiempo que muestran perfiles de toxicidad favorables. El resveratrol, administrado diariamente a voluntarios sanos en dosis orales de hasta 5 g durante un período de 29 días, demostró ser seguro sin reacciones adversas graves, lo que se demostró mediante análisis clínicos, bioquímicos o hematológicos .

Resveratrol una dieta a base de plantas

El resveratrol de polifenoles lipofílicos de origen natural se aisló por primera vez en 1939 de las raíces del eléboro blanco Veratrum grandiflorum O. Loes por Takaoka . Desde entonces, el resveratrol se extrajo de más de 100 plantas diferentes, algunas de las cuales sirven como fuentes dietéticas humanas comunes como uvas (vino, jugo de uva), cacahuetes, soja, lúpulo y bayas como arándanos y arándanos. El resveratrol pertenece a la subclase polihidroxistilbeno de los polifenoles vegetales y existe como dos isómeros, cis-(Z) y trans-(E) (Fig. 2a y b). El doble enlace de estireno puede sufrir isomerización durante la irradiación UV de la forma trans a la cis . En el piceido de glucósido natural, una fracción de glucosa está unida al cis o trans-resveratrol a través de un enlace glucosídico 3-O-β-D, de modo que también existen dos isómeros piceídicos (Fig. 2c). En las plantas, el resveratrol sirve como fitoalexina (antibiótico vegetal) producido en respuesta a infecciones fúngicas, lesiones o irradiación UV, especialmente en vides , pinos y legumbres. El resveratrol ganó la atención pública asociada con la» paradoja francesa», una frase que describe el hecho de que la tasa de mortalidad por enfermedad coronaria (EC) en Francia es más baja que en el resto de Europa y los EE.UU. a pesar de una dieta tradicionalmente rica en grasas saturadas y concentraciones similares de colesterol plasmático. Sin embargo, las tasas de mortalidad en Francia por EC se asemejan más a las de Japón o China . Los datos correspondientes se obtuvieron durante el proyecto MONICA (Multinational MONItoring of trends and determinants in CArdiovascular disease), organizado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en la década de 1980 para vigilar las enfermedades cardiovasculares y determinar los factores de riesgo correspondientes en 21 países de todo el mundo. Como posible explicación de este hallazgo, se sugirió el consumo regular de vino tinto en Francia con un contenido de resveratrol comparativamente alto . De hecho, Francia tuvo el consumo anual de vino per cápita más alto del mundo durante el período de adquisición de datos. Además, para el resveratrol se mostraron propiedades antioxidantes , antiinflamatorias , neuroprotectoras , antiproliferativas y distintivas inmunomoduladoras . Además, se describen múltiples ejemplos de efectos antitumorales del resveratrol en la literatura y Han y sus colegas los resumen exhaustivamente para diferentes tipos de tumores . Publicaciones recientes describen, p. efecto sinérgico del resveratrol en combinación con doxorrubicina in vitro e in vivo en el tratamiento de diferentes líneas celulares de cáncer de mama (MCF-7 y MDA-MB-231) o inducción de apoptosis dependiente de la dosis en líneas celulares de cáncer de colon como las células SW620 y HepG2 .

Biodisponibilidad, farmacocinética y funciones biológicas del resveratrol

El resveratrol se absorbe por difusión transepitelial intestinal . En un estudio clínico realizado por Walle et al. al menos el 70% del resveratrol marcado con 14C se absorbió después de la administración oral. Otros análisis farmacocinéticos revelaron los niveles más altos de resveratrol / metabolito 30 minutos después de la ingestión, con resveratrol libre presente solo en pequeña medida (1,7–1,9 %). El resveratrol-3-O-sulfato, el resveratrol-4′-O-glucurónido y el resveratrol-3-O-glucurónido son los principales metabolitos plasmáticos, que representan entre 2,4 y 13 veces mayores valores de Cmax en plasma que el resveratrol libre . Casi el 50% del resveratrol y sus metabolitos se unen a proteínas plasmáticas como la albúmina y la hemoglobina, así como a lipoproteínas de baja densidad (LDL) . Aproximadamente el 40-98% del resveratrol administrado por vía oral se excreta en orina y heces en 24 h . El resveratrol primero ganó mayor atención a través de su actividad antioxidante contra las LDL humanas descrita en 1993 por Frankel et al. , fortaleciendo así la hipótesis de la «paradoja francesa» a través de la disminución del daño endotelial, que está asociado fisiopatológicamente con la enfermedad cardiovascular. Sin embargo, el potencial antioxidante del resveratrol es menos potente que el de la quercetina o la epicatequina, respectivamente flavonoides, que son más abundantes en el vino tinto que el resveratrol . Se notificó inhibición de la agregación plaquetaria y de la síntesis de eicosanoides por el resveratrol debido a la disminución de los niveles de tromboxano A2 (TxA2) a través de la inhibición de la ciclooxigenasa-1 (COX1). Esta propiedad inhibidora del resveratrol sobre la actividad de la ciclooxigenasa juega un papel en la producción de moléculas proinflamatorias. En este contexto, el resveratrol actúa como una molécula antiinflamatoria y se demostró que reduce el edema agudo e inducido químicamente , la inflamación de las vías respiratorias inducida por lipopolisacáridos (LPS) y la osteoartritis . Además, el resveratrol suprime la activación del factor nuclear κ, potenciador de la cadena ligera de las células B activadas (NFkB), influyendo así en la transcripción de genes que regulan las respuestas inmunitarias e inflamatorias . Desde 1997 se sabe que el resveratrol también posee una actividad anticancerígena activa en todas las etapas de iniciación, promoción y progresión del tumor, tanto in vitro como in vivo. Por lo tanto, el resveratrol se consideró un agente quimiopreventivo del cáncer . El resveratrol también activa la sirtuina 1, que es responsable, p. ej. para la regulación de la producción de glucosa e insulina, el metabolismo de las grasas y, en particular, la supervivencia celular prolongada a través de la regulación negativa del supresor tumoral p53 . Además, el resveratrol también se describió para prevenir la desregulación de la comunicación intercelular de unión gap (GJIC) mediada por peróxidos orgánicos y tóxicos ambientales . Para el cáncer, pero también para otras enfermedades, se han notificado alteraciones en la CIJG que parecen desempeñar un papel crucial durante la transformación maligna y la promoción tumoral. Por lo tanto, la protección de un deterioro de la CIJJ celular agrega otro aspecto interesante a la función anticancerígena del resveratrol .

El resveratrol y su interacción con las células NK

Varios estudios demostraron una influencia directa del resveratrol en las células NK y su capacidad de destrucción en diferentes niveles (Fig. 3). El resveratrol ejerce efectos simultáneos sobre las células NK y otras células inmunitarias como las células T CD8+ y CD4+. Falchetti y sus colegas expusieron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) a diferentes concentraciones de resveratrol durante un período de 18 h. Después de eliminar el resveratrol, se probó la capacidad de destrucción de células NK de los PBMCs frente a células K562 de leucemia mielógena inmortalizada humana. Los autores mostraron un aumento de la actividad de destrucción de células NK a concentraciones bajas de resveratrol que oscilaban entre 0,33 µM y 5,48 µM, con una actividad máxima de 1,31 µM. Sin embargo, se observó una inhibición de la actividad lítica relacionada con la dosis a concentraciones altas de resveratrol de 21,92 µM y 87,68 µM. Este hallazgo fue confirmado por Li y compañeros de trabajo, que de manera similar demostraron una inhibición de la viabilidad y un aumento de la apoptosis de las células NK tras la incubación con altas concentraciones de resveratrol (50 µM), mientras que las bajas concentraciones de 1,56 µM a 3,13 µM dieron lugar a una regulación ascendente de NKG2D e IFN-γ en el ARNm, así como en los niveles de proteínas y un aumento de la destrucción de células NK hacia las células diana de leucemia K562 (Fig. 3) . Estos resultados sugieren un efecto bifásico dependiente de la concentración del resveratrol, que se explica por promover la apoptosis celular a través de la vía de señalización de la caspasa en rangos de concentración altos. Esto se ve respaldado por una reducción significativa de las células apoptóticas/necróticas tardías después del pretratamiento con el inhibidor de la caspasa z-VAD-FMK. Este último estudio mostró además una mayor susceptibilidad citotóxica de las células T linfoblastoides humanas (células Jurkat) hacia el resveratrol en comparación con las células NK. Esto fue corroborado además por Lu y Chen, que notificaron un aumento dosis-dependiente similar de la actividad de destrucción citotóxica de células NK también contra líneas celulares tumorales derivadas de tumores sólidos, por ejemplo, células HepG2 y A549 después de la preestimulación de células NK inmortalizadas (células NK-92) con resveratrol a concentraciones bajas de 1,56, 6,25 y 12,5 µM. Relaciones de todos los efectores a objetivos(1:1, 5:1, 10:1) mostró efectos similares con la mayor mejora de la actividad de matanza después del pretratamiento con resveratrol de 12,5 µM para la relación 10:1 . Los autores también demostraron una regulación ascendente dependiente de la dosis de la expresión de perforina y una fosforilación dependiente de la dosis de ERK-1/2 y JNK en células NK-92 estimuladas por resveratrol. Se ha demostrado previamente que ERK-1/2 y JNK contribuyen a la citotoxicidad mediada por NKG2D . El uso de un modelo de neumonía aguda murina para evaluar las propiedades antiinfecciosas del resveratrol, posteriormente, mostró una mayor actividad de las células NK con un mayor efecto anticancerígeno . En este último estudio, se administró resveratrol por vía intragástrica a ratas durante 3 días a una dosis de 0,5 mg/kg de peso corporal. Posteriormente, las ratas fueron inoculadas intratraquealmente con Serratia marcescens, un patógeno nosocomial común, y monitorizadas durante 24 h. El grupo tratado con resveratrol mostró un aumento de la infiltración de macrófagos alveolares (AM), una elevada actividad de células NK y una disminución de la carga bacteriana en los pulmones de los animales infectados, con una disminución de la mortalidad. Curiosamente, las células NK del bazo aisladas de ratas pretratadas con resveratrol mostraron una mayor eficacia de eliminación contra las células diana YAC-1 de linfoma marcado con 51Cr en ratones en comparación con las células NK del bazo aisladas de ratas control tratadas con solución salina. Además de los modos de acción mencionados anteriormente, el resveratrol aumenta la expresión de la superficie celular de los ligandos NKG2D en las células KG-1a de leucemia promieloblástica humana, proporcionando así dos mecanismos complementarios para fortalecer las células asesinas inducidas por citoquinas (CIK, un fenotipo mixto entre las células T y NK), que matan directa e indirectamente . La estimulación de las células KG-1a con resveratrol de 25 µM durante 24 h hizo que las células KG-1a fueran susceptibles a la citólisis mediada por CIK a través de un aumento en la expresión de la superficie celular de los ligandos NKG2D y el receptor DR4, junto con una regulación a la baja de la expresión de la superficie celular de DcR1 en las células KG-1a, y acompañada de la activación de la vía TRAIL . Además, el resveratrol es capaz de sensibilizar a las células de diversas entidades cancerosas a la muerte celular apoptótica inducida por RASTRO, como el neuroblastoma, el meduloblastoma, el glioblastoma, el melanoma, la leucemia de células T, el cáncer de páncreas, de mama y de colon (Fig. 3) . En este sentido, el resveratrol regula al alza los receptores agonistas DR4 y DR5 en las células de carcinoma de próstata humano insensible a los andrógenos PC-3 y DU-145 , mejorando así la sensibilidad a la estela y posiblemente facilitando la destrucción mediada por células NK. Del mismo modo, se informó de una mejora de la expresión de la superficie de DR4 y DR5 en células LNCaP de adenocarcinoma de próstata humano resistentes a RASTROS, sin diferencia para DcR1/2 después del tratamiento con resveratrol de 10 µM durante 48 h. Además, se demostró una activación dependiente de la dosis de caspasa-3 para el tratamiento con resveratrol solo, y la activación de caspasa-8 para el tratamiento combinado con resveratrol y estela. Para las células de cáncer de próstata PC-3 se obtuvieron resultados similares en cuanto al aumento de la expresión del receptor de DR4 y DR5 para el tratamiento con resveratrol con 10 µM y 20 µM durante 48 h, y la activación de caspasa 3/8 para el tratamiento con resveratrol (0-30 µM) y en combinación con TRAIL (25 nM). Las células de melanoma metastásico de 1205 LU humanas muestran una mayor sensibilidad dependiente del resveratrol a la REGULACIÓN descendente de las proteínas antiapoptóticas cFLIP y Bcl-xL . El resveratrol también mejora significativamente la expresión de CD95L en las células de leucemia humana HL60 y en las células de carcinoma de mama T47D después de 24 h de tratamiento, lo que además facilita que las células NK desencadenen la apoptosis dependiente de la señalización. Nieswandt et al. mostró una conexión entre la agregación plaquetaria y la susceptibilidad de las células cancerosas a la lisis mediada por células NK . En este sentido, las células cancerosas humanas y de ratón pueden activar las plaquetas y su agregación, lo que se correlaciona con su potencial metastásico . Debido a la agregación de células tumorales y plaquetas, las células tumorales circulantes (CTC) pueden ser recubiertas por plaquetas agregadas y así escapar de la respuesta inmune, lo que facilita aún más la metástasis. Curiosamente, el resveratrol media una inhibición dosis-dependiente de la agregación plaquetaria a través de la reducción de la integrina GPIIb/IIIa en la membrana plaquetaria, que actúa como receptor de fibrinógeno involucrado en la formación de coágulos a través de la formación de puentes entre plaquetas, y al reducir la producción de TxA2, que activa más plaquetas y, por lo tanto, aumenta la agregación, a través de la inhibición de las vías dependientes de COX1 . En el campo de las células NK, el resveratrol podría poseer un potencial terapéutico adicional para derrotar leucemias y linfomas de células NK agresivos al inhibir transductores de señal constitutivamente activos y activadores de señalización de transcripción 3 (STAT3), lo que se demostró en el trabajo de Quoc Trung y colegas en 2013 .