Investigación traslacional
6.1 Introducción
La definición exacta de investigación traslacional sigue siendo un tema de debate. Si pidiéramos a 10 investigadores que definieran el concepto, probablemente obtendríamos 10 definiciones diferentes. Un artículo titulado «El significado de la Investigación Traslacional y por qué Importa», de S. H. Woolf, define la investigación traslacional dentro del ámbito de las ciencias médicas, como la empresa «de banco a cabecera» de aprovechar el conocimiento de las ciencias básicas para producir nuevos medicamentos, dispositivos y opciones de tratamiento para los pacientes . Como disciplina de investigación relativamente nueva, la investigación traslacional incluye aspectos de la ciencia básica y la investigación clínica, que requieren habilidades y recursos que no están fácilmente disponibles en un laboratorio básico o en un entorno clínico. Es por estas razones que la investigación traslacional es más efectiva en departamentos académicos especializados o en centros de investigación dedicados. La investigación traslacional incluye dos áreas de traducción. Uno es el proceso de aplicar los descubrimientos generados durante la investigación en el laboratorio y en los estudios preclínicos al desarrollo de ensayos y estudios en seres humanos. La segunda esfera se refiere a la investigación destinada a mejorar la adopción de las mejores prácticas para la salud pública. La investigación traslacional se caracteriza por etapas (T1 a T4): T1, traducción al ser humano; T2, traducción al paciente; T3, traducción a la práctica; T4, traducción a la salud de la población.
La investigación básica, a diferencia de la investigación traslacional, es el estudio sistemático dirigido a un mayor conocimiento de los aspectos fundamentales de los fenómenos y se realiza más allá de las implicaciones prácticas. Su objetivo es mejorar nuestra comprensión de la naturaleza y sus leyes. Los críticos de la investigación traslacional señalan ejemplos de remedios médicos importantes que surgieron como descubrimientos fortuitos dentro de la corriente principal de la investigación básica, como la penicilina y las benzodiacepinas. Por lo tanto, la investigación básica es lo primero en mejorar nuestra comprensión de los hechos biológicos básicos (p. ej., la función y la estructura del ADN), sentando las bases para el desarrollo de la investigación médica aplicada, que puede o no conducir al descubrimiento de nuevas curas. Ejemplos de investigación traslacional fallida en la industria farmacéutica incluyen el fracaso de la terapia anti-aß en la enfermedad de Alzheimer. Otros problemas han surgido de la irreproducibilidad generalizada que se cree que existe en la literatura de investigación traslacional .
Incluso con estas reservas en mente, la importancia de la medicina traslacional en la terapia del cáncer es real y su éxito en el desarrollo de la terapia dirigida para ciertos tipos de tumores es innegable. Entre los trastornos mendelianos, la primera aplicación de este enfoque fue en la fenilcetonuria (FCU), un error congénito autosómico recesivo del metabolismo debido a la deficiencia de fenilalanina hidroxilasa (HAP), que causa hiperfenilalaninemia y sus consecuencias clínicas. El tratamiento primario actual de la FCU es la limitación de la ingesta de proteínas en la dieta, que a largo plazo puede estar asociada con un cumplimiento deficiente y otros problemas de salud debido a la desnutrición. La única terapia alternativa actualmente aprobada y efectiva en alrededor del 30% de los pacientes con PKU es la suplementación de tetrahidrobiopterina (BH4), el cofactor de la HAP. Todavía es necesario evaluar la tolerancia real a la fenilalanina en los pacientes con PKU para mejorar la calidad de vida, mejorar el estado nutricional, evitar dietas innecesariamente restringidas e interpretar los efectos de las nuevas terapias (para una revisión, ver Ref. ). Pero nadie puede negar que la historia del tratamiento de la fenilcetonuria es una historia exitosa.
Para complicar este escenario, también se debe considerar la complejidad de los mecanismos de expresión génica, en gran medida realizados a través de modificaciones epigenéticas. Aunque la secuencia única de los cuatro nucleótidos del código genético es el modelo que distingue a una persona de otra, la información epigenética puede verse como anotaciones borrables trazadas entre las líneas de la secuencia de ADN, y que permiten distinguir un tipo de célula de otro durante diferentes etapas de embriogénesis y diferenciación. El primer artículo que indica el papel de la desatención epigenética (es decir, la metilación aberrante del ADN) en el curso del desarrollo y la progresión del tumor se publicó hace más de 30 años . Si bien el papel de la epigenética en el cáncer está bien establecido, lo que lleva a nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a las alteraciones epigenéticas, su participación en la discapacidad intelectual (DI) está menos definida, con algunas excepciones notables. Un ejemplo es el síndrome de Rett (RTT), en el que una alteración de la proteína MECP2 causa un trastorno neurológico grave con características de autismo. Recientemente se demostró que MECP2 reprime la expresión génica al unirse a sitios de CA metilados dentro de genes largos, y que en neuronas que carecen de MECP2, la disminución de la expresión de genes largos atenúa los déficits celulares asociados a RTT. Estos hallazgos sugieren que las mutaciones en MECP2 pueden causar disfunción neurológica al interrumpir específicamente la expresión génica prolongada en el cerebro .
A día de hoy, hay 14.719 publicaciones citadas en Pubmed, 4.867 de las cuales son reseñas, para la búsqueda «Epigenética», mientras que solo 119, 58 de las cuales son reseñas, se citan para la búsqueda «Epigenética y discapacidad intelectual».»Ninguno de estos últimos artículos tiene más de 10 años, lo que demuestra que el interés por el papel de la epigenética en la patogénesis de la DI está todavía en su infancia, pero está aumentando, gracias también a la introducción de nuevas tecnologías de alto rendimiento (NGS, etc.).), algunos de los cuales están específicamente destinados al estudio de cambios epigenéticos(metiloma, ChIP-on-chip, etc.). En un porcentaje significativo de pacientes con enfermedades congénitas, no se ha encontrado mutación causal en el ADN resuelta, lo que sugiere que otros mecanismos podrían desempeñar un papel importante en su etiología. Es probable que las alteraciones de la huella epigenética «nativa» representen uno de esos mecanismos. La epigenética, es decir, los cambios heredables superpuestos a la secuencia de nucleótidos, ya ha demostrado desempeñar un papel clave en el desarrollo embrionario, la inactivación X y la diferenciación celular en mamíferos. Hay , por ejemplo, evidencia creciente de una contribución de la epigenética a la formación de la memoria y la cognición, lo que sugiere un papel en la etiología del deterioro mental. La alteración del perfil epigenético debido a alteraciones directas en regiones genómicas específicas, o el fallo de la maquinaria epigenética debido al mal funcionamiento de uno de sus componentes, se ha demostrado en trastornos cognitivos en una serie de trastornos neurológicos . Por lo tanto, es tentador especular que el déficit cognitivo en un porcentaje significativo de pacientes con DH inexplicable es el resultado de modificaciones epigenéticas. Por otra parte, una serie de trastornos de la maquinaria epigenética son trastornos mendelianos en los que hay una interrupción de los diversos componentes de la maquinaria epigenética (escritores, borradores, lectores y remodeladores) y, por lo tanto, se espera que tengan consecuencias epigenéticas aguas abajo generalizadas . En estos casos, la disfunción neurológica y, en particular, de la IDENTIFICACIÓN parece ser un fenotipo común, en asociación con otras características propias de cada trastorno. La especificidad de algunas de estas características plantea la cuestión de si los tipos celulares específicos son particularmente sensibles a la pérdida de la regulación epigenética. La mayoría de estos trastornos demuestran sensibilidad a la dosis, ya que la pérdida de un solo alelo parece ser suficiente para causar los fenotipos observados. Aunque la secuencia patógena es desconocida en la mayoría de los casos, hay varios ejemplos en los que la expresión alterada de genes diana aguas abajo representa una parte sustancial del fenotipo. Curiosamente, en dos de estos trastornos, el síndrome de Rubinstein–Taybi y el síndrome de Kabuki, el rescate postnatal de marcadores de disfunción neurológica por inhibidores de histona deacetilasa sugiere que en algunos casos el deterioro intelectual puede ser tratable .
Centraremos nuestra atención en el síndrome del cromosoma X frágil como una condición paradigmática donde los mecanismos epigenéticos inducen el silenciamiento de genes y donde el conocimiento detallado de estos mecanismos puede conducir al descubrimiento de dianas moleculares para nuevos fármacos específicos.