La Importancia Pronóstica de la Capacidad Inspiratoria en la Hipertensión Arterial Pulmonar

Resumen

Antecedentes: Los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) presentan una capacidad inspiratoria alterada (IC) que refleja hiperinsuflación dinámica (HD) que conduce a restricciones mecánicas y demanda ventilatoria excesiva, particularmente durante el ejercicio, lo que resulta en disnea de esfuerzo. Objetivo: Evaluación de las consecuencias a largo plazo de la alteración de los CI y la HD en la HAP. Métodos: se reclutaron prospectivamente 50 pacientes con HAP de nuevo diagnóstico. Todos los pacientes fueron evaluados mediante cateterismo cardiaco derecho, prueba de distancia a pie de 6 min (6MWD), función pulmonar y prueba de ejercicio cardiopulmonar, incluida la evaluación de CI. Resultados: 37 pacientes con HAP idiopática y 13 pacientes con afecciones asociadas a HAP (29 mujeres; edad media 51,6 ± 15,1 años; clase de la Organización Mundial de la Salud, OMS, 2,7 ± 0,6) presentaron una presión arterial pulmonar media de 42,8 ± 15.9 mm Hg y resistencia vascular pulmonar (RVP) de 737,2 ± 592,8 dyn*s/cm5. El promedio de CI en reposo fue de 87,2 ± 17,3% pred. El análisis de Kaplan-Meier reveló que los pacientes con un CI en reposo > 89% pred. tuvieron una supervivencia a 5 años significativamente mejor que aquellos con valores más bajos (94,1 vs. 75,1%; rango logarítmico p = 0,036). El análisis univariado identificó CI en reposo (%pred.) como predictor de supervivencia con un hazard ratio (HR) de 5,05 (intervalo de confianza del 95%, IC, 0,97-26,24, p = 0,054). En análisis multivariables que incluyeron RVP, clase de la OMS, DR6M y consumo máximo de oxígeno como covariables, la IC en reposo siguió siendo un predictor independiente de supervivencia (CRI: 8,06; IC del 95%: 0,92-70,34; p = 0,059). La HD expresada como ΔIC o hiperinsuflación estática expresada como CI / capacidad pulmonar total en reposo no reveló significación pronóstica. Conclusión: En pacientes con HAP, la IC en reposo es de importancia pronóstica en el momento del diagnóstico.

© 2014 S. Karger AG, Basel

Introducción

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) se caracteriza por un remodelado vascular pulmonar progresivo y disfunción ventricular derecha que conduce a insuficiencia cardíaca derecha . En la mayoría de los pacientes, el primer síntoma es la disnea de esfuerzo que conduce a una capacidad de ejercicio disminuida, lo que, a su vez, afecta dramáticamente la calidad de vida de los pacientes con HAP . En el pasado, la evaluación de los factores pronósticos ha identificado varios parámetros relacionados con la capacidad de ejercicio de los pacientes con HAP, como la prueba de distancia a pie de 6 minutos (6MWD), el consumo máximo de oxígeno (VO2 pico) o el equivalente ventilatorio de dióxido de carbono en pacientes con HAP .

Recientemente, se han descrito anomalías en la mecánica respiratoria detectadas durante la prueba de esfuerzo cardiopulmonar (TPC) en pacientes con HAP, principalmente en un subgrupo de pacientes con HAP idiopática, pero también en pacientes con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica . Una capacidad inspiratoria (CI) alterada en reposo, con una disminución dinámica durante el ejercicio acompañada de un aumento del volumen pulmonar espiratorio final y una restricción del volumen corriente (TV), se conoce como hiperinsuflación dinámica (HD), y se ha descrito en aproximadamente el 60% de los pacientes con HAP, diferenciando los denominados «hiperinfladores» de los «no hiperinfladores». Las causas del deterioro de la mecánica respiratoria en pacientes con HAP no se comprenden completamente, pero las posibles explicaciones incluyen la obstrucción de las vías respiratorias periféricas debido a las fuerzas mecánicas que actúan sobre las vías respiratorias periféricas por las arterias pulmonares precapilares dilatadas o los eventos inflamatorios locales .

Hasta el momento, el impacto pronóstico de un CI alterado en reposo se ha descrito mejor en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). El CI predicho en reposo (%pred.) y el CI en relación con la capacidad pulmonar total (TLC) en reposo ha demostrado predecir la mortalidad por cualquier causa y la mortalidad respiratoria . Además, se demostró que estos parámetros estaban más relacionados con la disnea de esfuerzo y la intolerancia al ejercicio que con parámetros derivados de mediciones estáticas de la función pulmonar . La medición de CI se puede realizar de forma fiable registrando bucles flujo-volumen en reposo y al máximo ejercicio durante el TPC de rutina, y por lo tanto se puede identificar un subgrupo específico de pacientes con HAP con deterioro de la mecánica respiratoria .

Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que los CI y la HD podrían ser factores pronósticos en la HAP.

Pacientes y métodos

Evaluamos prospectivamente una cohorte de pacientes con HAP en el Centro de Hipertensión Pulmonar (Departamento de Medicina Interna, Hospital Universitario de Giessen) de Giessen, Alemania, entre marzo de 2007 y julio de 2009, que fueron seguidos hasta mayo de 2013. El Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la Universidad de Giessen aprobado el estudio (aprobación Nº 113/11). Solo los pacientes con HAP recién diagnosticada en la primera presentación en nuestro centro se inscribieron en este estudio. Sobre la base de la detección de HD en un grupo heterogéneo de pacientes con hipertensión pulmonar (HP) pretratada en 2007, el presente estudio se planificó para realizar un seguimiento prospectivo de los pacientes del grupo 1 sin tratamiento previo con HAP .

Pacientes con HP clasificados en el grupo 2-5 de la Organización Mundial de la Salud (OMS) con antecedentes de tabaquismo ≥10 paquetes-año y evidencia significativa de un patrón ventilatorio obstructivo y/o restrictivo, volumen espiratorio forzado en 1 s (FEV1)/capacidad vital ≤70% y/o TLC ≤80% pred. fueron excluidos del estudio. Además, se excluyó a los pacientes que no pudieron someterse a TPC con medición de CI en el momento de la presentación inicial y a los pacientes que carecían de datos de seguimiento.

Todos los pacientes con HAP se diagnosticaron de acuerdo con las directrices actuales y se incluyeron cuando el diagnóstico de HAP del grupo 1 se confirmó mediante cateterismo cardiaco derecho basado en una presión arterial pulmonar media (PAPm) ≥25 mm Hg, una presión de cuña arterial pulmonar (PAWP) <15 mm Hg y una resistencia vascular pulmonar (RVP) ≥240 dyn*s/cm, y exclusión de enfermedades concomitantes no compatibles con el diagnóstico de HAP .

Todos los pacientes con HAP incluidos se sometieron a una prueba de función pulmonar, TPC y cateterismo cardiaco derecho, y se evaluó la clasificación funcional de la OMS, la DM6 y los niveles de péptido natriurético cerebral (BNP).

Las pruebas de función pulmonar se realizaron de acuerdo con las recomendaciones actuales y se presentaron como porcentajes de los valores normales previstos de acuerdo con las directrices de la Sociedad Respiratoria Europea (Masterscreen Body®, ViaSys Healthcare®; Jaeger) . El CI predicho se calculó como TLC predicho menos la capacidad residual funcional predicha, como se describió anteriormente .

Se realizó un TPC incremental limitado a síntomas (Vmax 229®, Carefusion®) de acuerdo con las recomendaciones actuales utilizando un cicloergómetro en posición semisupinal con un calentamiento inicial de 2 min, seguido de aumentos de 30 W cada 2 min hasta finalizar el ejercicio, ya sea por síntomas limitantes del ejercicio por parte del paciente o porque se alcanzaron los puntos finales . Se pidió a los pacientes que ejercitaran hasta su límite individual. La medición de CI se realizó dos veces en reposo y una vez durante el ejercicio máximo, mientras que en el estudio se utilizó el valor medio de ambas mediciones en reposo. Las maniobras de CI se realizaron y analizaron como se describió en detalle anteriormente .

La HD se definió como una disminución de la CI (ΔIC) durante el ejercicio máximo ≥150 ml, que se validó previamente para pacientes con EPOC . Para un análisis posterior, la población de pacientes se separó para ∆IC y se dicotomizó a un valor ≥-150 ml para caracterizar hiperinfladores y no hiperinfladores. La hiperinsuflación estática se evaluó mediante CI en reposo como porcentaje de TLC (CI/TLC) .

Después de la inclusión de los pacientes en el estudio, se inició el tratamiento con terapias vasoactivas pulmonares de acuerdo con las directrices actuales . Los datos de seguimiento se obtuvieron de la base de datos local de HAP, mientras que a los pacientes se les hizo un seguimiento rutinario cada 3-6 meses. El empeoramiento clínico se definió como la necesidad de iniciar tratamientos específicos adicionales para la HAP, el empeoramiento de la función cardíaca derecha, la reducción de la DM6 en 20% en comparación con los valores basales, el empeoramiento de la clase funcional, el trasplante o la muerte por todas las causas.

Los datos se expresan como medias ± DE para parámetros normalmente distribuidos, o como medianas y rangos intercuartílicos. Se utilizó la prueba de la T de 2 colas o la prueba de la U de Mann-Whitney para determinar las diferencias entre los grupos, según correspondiera. Se utilizaron análisis de Kaplan-Meier con la prueba de rango logarítmico para evaluar las diferencias en la supervivencia en función de la evaluación inicial de IC y DH. Se utilizaron modelos de regresión de Cox univariados y multivariados para evaluar predictores independientes de supervivencia a largo plazo. p < 0,05 fue considerado estadísticamente significativo; para las comparaciones entre grupos, se consideró la corrección de Bonferroni para pruebas múltiples. Para el análisis de supervivencia, los pacientes se separaron en la mediana de CI en reposo o en un valor de -150 ml de ΔIC. El análisis estadístico se realizó con SPSS, versión 21.0 (IBM, Armonk, N. Y., EE.UU.).

Resultados

Se incluyeron 50 pacientes con HAP (29 mujeres y 21 hombres): 37 pacientes con HAP idiopática, 9 pacientes con HAP asociada a enfermedades del tejido conectivo, 2 pacientes con hipertensión portopulmonar y 2 pacientes con HAP debida a cardiopatía congénita. Los pacientes presentaban una edad media de 51,6 ± 15,1 años y un índice de masa corporal (IMC) de 26 ± 4,6. Los pacientes presentaron un PH precapilar con PAPm de 42,8 ± 15,9 mm Hg, PAPP de 7,9 ± 3,2 mm Hg y RVP severamente aumentada de 737,2 ± 592,8 dyn*s/cm5, mientras que la clase funcional de la OMS fue de 2,7 ± 0,6. Los niveles de BNP se elevaron a 125,3 ± 158,6 pg / ml. Las pruebas de función pulmonar no revelaron anomalías ventilatorias obstructivas o restrictivas significativas, aparte del flujo espiratorio forzado al 50% de la CVF (FEF50) y al 25% (FEF25; % pred.), que se redujeron, lo que indica una pequeña enfermedad de las vías respiratorias. La capacidad de ejercicio se redujo notablemente con un pico de VO2 de 13,7 ± 5,1 ml*kg-1min-1 (50,8 ± 15,3% pred.) y un peso de 6 M de 412 ± 112 m (cuadro 1). Las mediciones de CI revelaron un promedio de CI en reposo de 87,2 ± 17,3% pred. con una disminución del reposo al ejercicio máximo de -104 ± 320 ml (ΔIC).

Veintiún pacientes con HAP presentaron hiperinsuflación significativa con ΔIC ≥150 ml (ΔIC media de -386 ± 235 ml), mientras que 29 pacientes presentaron un patrón de no hiperinsuflación (ΔIC de 100 ± 201 ml; p < 0,001). La función pulmonar clínica y los parámetros hemodinámicos no difirieron significativamente entre hiperinfladores y no hiperinfladores, aparte de CI/TLC (tabla 2).

Pacientes con una mediana de CI en reposo > 89% pred. presentó un FEV1, CI/TLC en reposo y TLC significativamente más altos, mientras que la disminución del CI del reposo al ejercicio máximo de -190 ± 330 ml no fue significativa en comparación con un CI ≤89% pred. en reposo (ΔIC, p = 0,07). El IMC y los parámetros funcionales y hemodinámicos no difirieron (tabla 1).

Análisis de supervivencia

Se realizó un seguimiento de los pacientes durante un período de hasta 74 meses durante el cual fallecieron 8 pacientes. Los tiempos de supervivencia global a 1, 3 y 5 años fueron de 96,0, 91,3 y 84,7%, respectivamente. En comparación, los pacientes que fallecieron mostraron una capacidad de ejercicio significativamente reducida con una disminución de la DR6M, el VO2 máximo y la tasa de trabajo del ciclo incremental máximo (Wpeak), sin embargo, no se evidenciaron diferencias en los CI, la función pulmonar y los parámetros hemodinámicos (tabla 3).

Cuando se dicotomizaron en la mediana, las gráficas de supervivencia de Kaplan-Meier revelaron una supervivencia significativamente mejor a 5 años para los pacientes con un CI en reposo ≥89% pred. en comparación con aquellos con un menor IC en reposo (94.1 vs el 75,1%; log-rank p = 0,036; fig. 1). Además, en pacientes con CI en reposo ≤89% de pred., la mortalidad se multiplicó por 5, mientras que el CI en reposo fue un predictor de mortalidad por cualquier causa con un cociente de riesgos instantáneos (HR) de 5,05 (intervalo de confianza del 95%, IC, para HR 0,97-26,24; p = 0,054). Cuando la edad y el sexo se añadieron al modelo de regresión de Cox, el CI en reposo siguió siendo un predictor independiente de supervivencia (CRI 9,06, IC del 95% para CRI 1,23-66,65; p = 0,03).

Otros análisis multivariables de regresión de Cox que incluyeron RVP, clase de la OMS, DR6M y pico de VO2 como covariables detectaron IC en reposo como significativamente relacionados con la supervivencia (p = 0,059; HR 8,06; IC del 95% para HR 0,92-70,34).

ΔIC no añadió ningún valor pronóstico significativo. Las gráficas de supervivencia de Kaplan-Meier no revelaron diferencia estadística en ΔIC cuando se dicotomizaron a -150 ml (fig. 2). Regresión de Cox con ΔIC como variable continua (p = 0,665; HR 1,01, IC del 95% para HR 0,964-1,06) y cuando se dicotomiza (p = 0,65; HR 1.4, IC95% para FC 0,33-6,07) ninguno de los dos mostró poder predictivo. Además, el CI / TLC en reposo no reveló valor pronóstico significativo (no se muestran datos). No se mostraron diferencias con respecto al empeoramiento clínico para CI, CI / TLC en reposo y ΔIC cuando se analizaron dicotomizados o como covariables continuas (datos no mostrados).

Discusión

En pacientes con HAP, un patrón respiratorio alterado con un CI ligeramente reducido en reposo y una HD durante el ejercicio máximo puede contribuir a la intolerancia al ejercicio y a la disnea, como se ha descrito recientemente .

Aproximadamente el 60% de los pacientes con HAP presentan una obstrucción subclínica del flujo de aire periférico, que conduce a un «atrapamiento de aire» dinámico conocido como HD durante el ejercicio máximo . En el presente estudio, medimos los CI durante el TPC en pacientes con HAP sin tratamiento previo para evaluar los CI y la HD como factores pronósticos.

El grupo de estudio estaba formado por pacientes con HAP (OMS 1), que tenían en su mayoría HAP idiopática en un estadio avanzado de la enfermedad (OMS 2,7 ± 0,6). Por definición, estos pacientes no presentan un patrón restrictivo u obstructivo significativo en las pruebas de función pulmonar. El cambio medio en la CI durante el ejercicio máximo fue de -104 ± 320 ml en toda la población del estudio. La repetibilidad de las mediciones de CI durante el TECP para estimar la HD en pacientes con EPOC se demostró previamente y, a pesar de la falta de datos para pacientes con HAP, no suponemos diferencia en la repetibilidad y fiabilidad.

En contraste con Laveneziana et al. , el 42% de los pacientes con HAP mostró una disminución significativa de IC >150 ml. Esta discrepancia se explica por diferencias metodológicas: mientras que nuestro estudio definió la HD en un umbral de >150 ml, Laveneziana et al. se definió la HD como cualquier disminución del CI durante el ejercicio. Aunque no existen datos validados para un valor umbral de HD para pacientes con HAP, Laveneziana et al. utilizar una HD media de -150 ± 460 ml en el grupo de hiperinsuflación de HAP, que se asocia significativamente con disnea de esfuerzo y , por lo tanto, asumimos que la disminución clínica importante de la CI durante el ejercicio es ≥150 ml, como se valida para pacientes con EPOC . En nuestra población de pacientes, no se evidenciaron diferencias significativas entre los hiperinfladores y los no hiperinfladores con respecto a la función pulmonar clínica y los parámetros hemodinámicos, lo que coincide con los hallazgos de Laveneziana et al. .

En pacientes con HAP, la IC en reposo se reduce ligera pero significativamente en comparación con los controles sanos . En nuestro estudio, pacientes con CI en reposo > 89% de pred. presentó una disminución más fuerte, pero no significativa, de la CI durante el ejercicio en comparación con la CI en reposo ≤89% en la pred. Pacientes con un CI ≤ 89% pred. pueden estar aún más limitadas en su capacidad de ejercicio, como se refleja en una reducción de la CI/TLC en reposo y la subsiguiente restricción de la expansión de la TV, no solo durante el ejercicio, sino también en reposo, lo que indica un deterioro grave de los mecanismos respiratorios en este subgrupo de pacientes. Se puede especular que el CI reducido es un indicador de disminución de la ventilación durante el ejercicio y, por lo tanto, influye en el VO2 máximo, como se ha sugerido en pacientes con EPOC .

Es importante destacar que el presente estudio indica por primera vez que el CI en reposo es un predictor de mortalidad por cualquier causa en pacientes con HAP. Se encontró que pacientes con HAP con IC en reposo > 89% pred. tuvo un pronóstico significativamente mejor a largo plazo (supervivencia a 1, 3 y 5 años) que los pacientes que presentaron un CI inicial ≤89% en la pred. Se calculó un aumento del 5% en la supervivencia por unidad de aumento de CI en reposo. Por lo tanto, un CI en reposo ≤89% pred. se asocia con una mortalidad por todas las causas 5 veces mayor. Curiosamente, la ΔIC y la relación CI/TLC en reposo, que expresan DH e hiperinsuflación estática, no revelaron ninguna importancia pronóstica. Confirmando los datos publicados previamente, se observaron niveles significativamente más bajos de VO2 pico, Wpeak y 6MWD en pacientes que fallecieron durante el seguimiento (tabla 3).

En pacientes con EPOC, el cociente CI / TLC y CI en reposo son parámetros pronósticos potentes bien informados de mortalidad respiratoria por cualquier causa y específica de la enfermedad, así como de la aparición de exacerbaciones que requieren hospitalización .

En EPOC, valores umbral para CI en reposo ≤80% pred. y para CI/TLC en reposo se identificaron como indicadores pronósticos ≤25%. Valores más bajos indican hiperinsuflación más grave en pacientes con EPOC, lo que contrasta con nuestro estudio en pacientes con HAP, que presentaron un valor umbral más alto para CI en reposo .

Sorprendentemente, hasta donde sabemos, ningún estudio actual en EPOC describe el atrapamiento dinámico aéreo medido como ΔIC como factor pronóstico.

¿Qué añade esta observación a nuestra comprensión de los mecanismos respiratorios en la HAP? La causa del patrón respiratorio alterado en la HAP con un CI reducido en reposo y HD se atribuye a la obstrucción subclínica de las vías respiratorias pulmonares periféricas y a la debilidad muscular inspiratoria y espiratoria en la enfermedad grave . Además, también se observó una reducción significativa de la CI en reposo y una disminución a lo largo del ejercicio asociada con deterioro de la capacidad funcional en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica . En comparación con los pacientes con HAP, la limitación del flujo espiratorio en la insuficiencia cardíaca crónica incluso estuvo ausente en reposo, pero el flujo espiratorio disminuyó durante el ejercicio. Esto está respaldado por nuestros datos que indican enfermedad periférica de las vías respiratorias pequeñas con reducción de FEF50 y FEF25 en todo el grupo de estudio, y una disminución más pronunciada, aunque no estadísticamente significativa, en el subgrupo de hiperinfladores. Sin embargo, la mayor limitación de la intolerancia al ejercicio en los pacientes con HAP se debe al deterioro de la hemodinámica pulmonar, mientras que la HD o un CI reducido en reposo son solo otros factores contribuyentes.

Nuestro estudio prospectivo no ha demostrado las consecuencias a largo plazo de la HD con respecto al tiempo hasta el empeoramiento clínico y la supervivencia global. Solo el patrón respiratorio alterado, que fue mostrado por el CI en reposo, tiene un impacto en la supervivencia global. Por lo tanto, la utilidad del CI en reposo como factor pronóstico es probablemente pequeña y posiblemente refleja un subgrupo de pacientes con HAP con dificultad para respirar debido a un estado general avanzado de la enfermedad. Este subgrupo de pacientes se puede identificar fácilmente mediante TCE con mediciones de maniobras de IC en reposo y durante el ejercicio máximo. Aunque no significativa, pacientes con HAP con un CI en reposo ≤89% de la pred. tienden a demostrar un mayor deterioro de la hemodinámica pulmonar y del estado funcional. La medición adicional de CI en reposo durante el TPC puede identificar fácilmente a los pacientes con HAP en riesgo, además de los factores pronósticos ya establecidos derivados del TPC.

Las limitaciones de este estudio incluyen la pequeña población de pacientes en un estudio de un solo centro, un sesgo de selección, que se reveló por la mejor supervivencia a largo plazo en nuestro grupo de estudio seleccionado, y los pocos casos en nuestra cohorte para realizar un análisis multivariado. No pudimos diferenciar entre muertes relacionadas con la HP y no relacionadas con la HP debido al pequeño tamaño del grupo de estudio. Como solo murieron 8 pacientes de esta cohorte, el análisis de la curva característica operatoria del receptor tuvo un poder estadístico muy bajo; por lo tanto, es obligatorio confirmar nuestros datos mediante análisis futuros en cohortes de pacientes más grandes.

En conclusión, este es el primer estudio que evalúa la CI como factor pronóstico en pacientes con HAP. La IC en reposo demostró importancia pronóstica en un subgrupo de pacientes con HAP con un aumento de 5% en la supervivencia por cada aumento de 1% en la IC, mientras que la HD no sirvió como factor pronóstico. Para la evaluación de la HD como predictor independiente de mortalidad, se justifican estudios futuros en grupos de pacientes más grandes.

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