La terapia de oficina con podofilina contra el condiloma debe abandonarse / Infecciones de transmisión sexual

Podofilotoxina

La podofilotoxina es el ingrediente activo antiparasitario de Podophyllum; la acción farmacológica es la de bloquear el ensamblaje de microtúbulos del aparato mitótico al unirse a la tubulina.5,6,9

TOXICIDAD CLÍNICA BAJA

A diferencia de la podofilina, el uso tópico de preparados de podofilotoxina al 0,15% -0,5% es muy seguro para uso clínico. En pacientes «empapando» placas de condilomas extremadamente grandes con cantidades excesivas de 0.solución de podofilotoxina al 5%, correspondiente a 0,11 mg / kg como dosis única y 0,64 mg/kg como dosis acumulada, se han medido niveles séricos posteriores en el rango de 1-17 ng / ml de podofilotoxina. Tales cantidades están muy por debajo de los niveles de significación clínica10; los pacientes con cáncer que reciben inyecciones intravenosas diarias de 0,5–10 mg/kg de podofilotoxina no han desarrollado ninguna lesión más allá de la depresión transitoria de la médula ósea.25 Von Krogh10 calculó que incluso si en teoría se lograra una absorción de podofilotoxina al 100% a través de la ingesta oral accidental, hasta 7 ml como dosis única estaría por debajo de un nivel de toxicidad aguda.25

No se requiere lavado entre aplicaciones6, 9; los efectos secundarios locales del uso tópico de podofilotoxina son predecibles y generalmente de leves a moderados.6,9,26 Las erosiones asociadas con la necrosis exitosa del condiloma son superficiales y se curan en pocos días. Las reacciones graves, como el dolor, que requieren la interrupción del tratamiento, son raras.

ALTA EFICACIA CLÍNICA

Se probó por primera vez como una solución de etanol al 0,5% en machos no circuncidados,6,9 se observó que los ciclos (ciclos) de terapia con podofilotoxina para el autotratamiento eran viables como aplicación dos veces al día durante 3 días, seguidos de 4-7 días de descanso. Metil-rosanilina añadida para manchar la solución optimiza el cumplimiento al permitir la visualización de las verrugas tratadas. Después de un solo ciclo, se erradicaron el 70% de las verrugas del saco prepucial y el 49% de todas las verrugas del pene. Cuando se prescribió otro tratamiento, el 82% de los casos se curaron a los 3 meses de seguimiento. En estudios clave europeos subsecuentes9, 26-30, los resultados acumulados a largo plazo (seguimiento de 3-4 meses) tras la terapia domiciliaria con podofilotoxina han sido consistentemente más eficaces que la terapia en el consultorio con podofilina (p <0,05–0,001; tabla 1). La solución de podofilotoxina al 0,5% con licencia que contiene azul patente como indicador de color, es conveniente para las verrugas del pene; el prepucio se retrae y la solución se aplica a cada verruga utilizando un aplicador de plástico especialmente diseñado o hisopos de algodón.

Con la excepción de unos pocos estudios iniciales en los Estados unidos31,32, en los que podrían haber existido problemas de cumplimiento debido al uso de una solución incolora de podofilotoxina, se realizaron estudios bien controlados sobre el uso cíclico de ciclos de 3 días de a 0.la solución contaminada con podofilotoxina al 5% en mujeres también ha mostrado buenos efectos terapéuticos contra las verrugas vulvares, con tasas de eliminación en el rango de 50% a 77%.26,33,34 En los últimos años, el aspecto de cumplimiento del tratamiento con podofilotoxinas se ha mejorado mediante el desarrollo de una crema al 0,15% de color blanco (Wartec, Warticon) que se frota en las áreas de la verruga vulvaria y anal con el dedo índice del paciente, siguiendo la información del consultorio guiada por el médico sobre su ubicación y mediante autoinspección a través de un espejo portátil. Los estudios prospectivos aleatorizados (tabla 1) demuestran que el 0.la crema al 15% es generalmente tan efectiva como la solución contaminada al 0,5%. Así, Lacey et al 26 demostraron que todas las verrugas originales desaparecían en el 78% de los pacientes tratados con crema frente al 58% de los pacientes tratados con podofilina (p<0,01) y que la tasa de curación a largo plazo era muy superior a la de la crema frente al 25% de podofilina (59% frente al 46%; p<0,001). Los cálculos de costos muestran que, aunque la podofilina es barata de producir, es menos rentable en comparación con la terapia casera con podofilotoxina.26

ASPECTOS REGLAMENTARIOS Y EVALUACIONES EXPERIMENTALES DE SEGURIDAD

Los productos con licencia de podofilotoxina al 0,15–0,5% se han evaluado en términos de química, farmacología y toxicología. Los datos de toxicología experimental, publicados con más detalle en otra parte, 24 se recopilan brevemente en el estudio actual.

Estudios de toxicidad

Biodisponibilidad oral en perros tras dosis altas (1.0 mg/kg) es de hasta el 63% en comparación con la administración intravenosa, los niveles plasmáticos máximos se producen a las 1-8 horas, seguidos de un fuerte descenso y sólo se detectan pequeñas cantidades a las 24 horas. Solo dosis de 1,0 mg/kg causan niveles detectables de SNC a las 2-8 horas. En ratones, se produce excreción renal y biliar; después de 24 horas, todos los órganos y fluidos corporales, a excepción del hígado, los intestinos y la orina, se eliminan. En ratones preñados, la podofilotoxina puede alcanzar concentraciones más altas en los órganos fetales que en los maternos, como la médula ósea, el bazo, el timo, los ganglios linfáticos y el borde de la pulpa/dentina dental.

Carcinogenicidad y genotoxicidad

Las ratas y ratones que recibieron hasta 0,3 mg/kg/día de podofilotoxina en la dieta durante 104 y 80 semanas, respectivamente, no han mostrado ninguna evidencia de efecto oncogénico. En Salmonella typhimurium, la podofilina indujo un aumento de hasta 13,6 veces en el número de revertidos, mientras que la exposición a la podofilotoxina simplemente resultó en un 1,5-1.aumento de 6 veces atribuido al azar sin relación con la dosis.

Los cultivos de linfocitos humanos estimulados por PHA expuestos a podofilotoxina durante 25 horas no mostraron ningún efecto clastogénico. No se ha detectado potencial mutagénico en cultivos de células de ovario y linfoma, y no se ha detectado rotura de ADN de una sola hebra en cultivos de células humanas.

Potencial de sensibilización local

En los preparados de podofilotoxina al 0,1% y al 0,5% de la prueba de maximización de cobayas, se produjeron reacciones tóxicas asociadas a la necrosis cutánea, pero no mostraron propiedades sensibilizantes inmunológicas.35

Toxicidad reproductiva

La podofilotoxina no es teratógena para ratas ni conejos. Se realizó un seguimiento de ratas preñadas y de sus crías tras la administración oral de 0,4, 1,0 o 2,5 mg/kg/día de podofilotoxina desde el día 15 de gestación hasta el día 21 después del parto. No hubo influencias sobre la fertilidad, la gestación, el apareamiento, el tamaño de la camada, el desarrollo embrionario o fetal, o el comportamiento perinatal y postnatal. Se observó una influencia negativa en las crías expuestas a la dosis más alta (2.5 mg / kg) con respecto a la tasa de supervivencia, así como el retraso en el desarrollo y el aumento de peso de los sobrevivientes. No hubo influencia en los animales expuestos sobre la tasa de malformaciones, el peso al nacer, el comportamiento, o sobre la fertilidad o el apareamiento en madres expuestas a podofilotoxina o en sus crías de primera/segunda generación.

Aunque los estudios de toxicidad reproductiva en animales no han mostrado teratogenicidad y la semivida parece ser corta y la eliminación sistémica se produce en unos pocos días, todavía creemos que la podofilotoxina debe evitarse durante el embarazo, ya que no se puede excluir la posibilidad de que el medicamento se acumule en el feto humano. Como precaución adicional, también recomendamos que se evite la concepción durante la semana siguiente a la finalización del tratamiento con podofilotoxinas.