La vitamina D3 transactiva el transportador de zinc y manganeso SLC30A10 a través del receptor de vitamina D

La vitamina D3 regula genes críticos para la salud humana y su deficiencia está asociada con un mayor riesgo de osteoporosis, cáncer, diabetes, esclerosis múltiple, hipertensión, enfermedades inflamatorias e inmunológicas. Para estudiar el impacto de la vitamina D3 en los genes relevantes para el transporte y el metabolismo de nutrientes y medicamentos, empleamos secuenciación de próxima generación (NGS) y analizamos la expresión génica global de la línea celular Caco-2 de origen humano tratada con vitamina D3 de 500 nM. Los genes implicados en la señalización de neuropéptidos, la inflamación, la adhesión celular y la morfogénesis se expresaron de forma diferencial. En particular, los genes implicados en la homeostasis del zinc, el manganeso y el hierro aumentaron en gran medida con el tratamiento con vitamina D3. Un aumento de cer 10 veces en la ceruloplasmina y increase 4 veces en la expresión génica de la haptoglobina sugirieron una posible asociación entre la homeostasis de la vitamina D y el hierro. SLC30A10, el gen que codifica el transportador de zinc y manganeso ZnT10, fue el transportador principalmente afectado, con un aumento de expresión de ∼15 veces. SLC30A10 es crítico para la homeostasis de zinc y manganeso y las mutaciones en este gen, que resultan en una función o expresión alterada de ZnT10, causan intoxicación por manganeso, con síntomas similares al Parkinson. Nuestros resultados de NGS fueron validados por PCR en tiempo real en células Caco-2, así como en biopsias duodenales tomadas de seres humanos sanos tratados con 0,5 µg de vitamina D3 al día durante 10 días. Además de aumentar la expresión génica de SLC30A10 y el control positivo TRPV6, la vitamina D3 también aumentó la expresión de la proteína ZnT10, como se indica en Western blot y citofluorescencia. La identificación in silico de posibles elementos sensibles a la vitamina D (VDRE) en la región de flanqueo 5’del ensayo promotor SLC30A10 y reportero de doble luciferasa mostró una mayor actividad promotora en presencia de construcciones de receptores de vitamina D (VDR) y receptores retinoides X (RXR), así como de vitamina D3, pero no cuando uno de estos factores estaba ausente. El ensayo de desplazamiento de movilidad electroforética (EMSA) y el EMSA de competición revelaron la unión de secuencias seleccionadas, a saber, nt -1623/-1588 y nt -1758/-1723 en relación con el sitio de inicio de la transcripción, a extractos nucleares que contienen VDR. En conclusión, hemos demostrado que la vitamina D3 transactiva el gen SLC30A10 de una manera dependiente de VDR, lo que resulta en un aumento de la expresión de la proteína ZnT10. Debido a que el SLC30A10 está altamente expresado en el intestino delgado, es posible que el control de los niveles sistémicos de zinc y manganeso esté regulado por la vitamina D3 en el intestino. El zinc, el manganeso y la vitamina D son importantes para el metabolismo óseo y la salud cerebral. El examen futuro de un posible papel de la suplementación o la quelación de zinc y manganeso, junto con la administración de vitamina D3, ampliará nuestra comprensión de sus beneficios potenciales en el tratamiento de enfermedades específicas, como la osteoporosis y la enfermedad de Parkinson.