Leucemia Linfocítica Crónica Con deleción 17p: Opciones de tratamiento emergentes

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es la leucemia más común en adultos en los Estados Unidos, y se espera que se diagnostique LLC a más de 16 000 personas en 2012. La mayoría de los pacientes con LLC no requieren tratamiento en el momento del diagnóstico. Se han establecido y validado varios marcadores genéticos/moleculares para ayudar con el pronóstico y se utilizan de forma rutinaria en la práctica clínica. Estos incluyen microglobulina Î22, citogenética, estado mutacional de cadena pesada variable de inmunoglobulina (IGVH), expresión de proteína 70 asociada a la cadena Zeta (ZAP−70) y expresión de CD38. La presencia de deleción 17p, evaluada por citogenética convencional o, más comúnmente, por hibridación fluorescente in situ interfase (FISH), se relaciona con los peores desenlaces clínicos en pacientes con LLC. En el número actual de ONCOLOGÍA, los doctores Stephens y Byrd ofrecen una visión general integral de los problemas relacionados con el tratamiento de los pacientes con LLC relacionados con la deleción 17p.

Los pacientes con mutación del gen de deleción 17p o TP53 tienen resultados deficientes con regímenes de quimioinmunoterapia convencionales como FCR (fludarabina-ciclofosfamida-rituximab), en parte debido a la falta de función p53 de tipo salvaje, una vía importante para mediar la citotoxicidad de los análogos de purina. En el ensayo aleatorizado de primera línea FC (fludarabina-ciclofosfamida) vs FCR Alemán, solo 1 de los 22 pacientes con deleción 17p (5%) en el grupo de FCR logró remisión completa (RC), y la mediana de supervivencia sin progresión (SLP) en ese grupo fue de solo 11,3 meses. De manera similar, en el ensayo alemán BR de primera línea (bendamustina-rituximab), ninguno de los 8 pacientes con deleción 17p alcanzó RC, y la mediana de SSP fue de solo 7,9 meses.

Estos resultados subrayan la necesidad de nuevas estrategias de manejo para este grupo de pacientes. Una estrategia sería considerar el «tratamiento temprano» para los pacientes con deleción 17p, con el objetivo de retrasar la progresión de la enfermedad. Esta estrategia se está explorando actualmente en varios ensayos clínicos prospectivos que emplean regímenes de tratamiento como FCR, lenalidomida (Revlimid), alemtuzumab (Campath), ofatumumab (Arzerra) y otros. Estos ensayos incluyen pacientes con LLC de alto riesgo, una categoría que incluye a aquellos con deleción 17p, pero que no se limita a pacientes con deleción 17p. Hasta que se disponga de los resultados de estos ensayos, el estándar actual de atención para pacientes con LLC en estadio temprano y deleción 17p sigue siendo la espera vigilante.

Como se mencionó anteriormente, el tratamiento con quimioinmunoterapia para pacientes con LLC y deleción 17p es subóptimo. En un esfuerzo por mejorar los resultados, se han explorado muchos fármacos, ya sea como agentes individuales o en combinación. Estos incluyen alemtuzumab,alemtuzumab / corticosteroides de dosis alta, rituximab / corticosteroides de dosis alta, ofatumumab, lenalidomida y, más recientemente, inhibidores del receptor de células B (BCR). Los resultados con alemtuzumab en monoterapia, un anticuerpo monoclonal humanizado contra CD52, han sido similares a los resultados observados con el régimen FCR. Hillmen et al realizaron un estudio aleatorizado de alemtuzumab y clorambucilo y notificaron una mediana de SSP de 10,7 meses en el grupo de alemtuzumab para pacientes con deleción 17p (n = 11). Estos resultados son similares a los del ensayo aleatorizado alemán FCR vs FC, en el que la mediana de SLP para pacientes con deleción 17p (n = 22) en el grupo de FCR fue de 11,3 meses. Los resultados recientemente notificados del ensayo CLL206 del Reino Unido mostraron que el uso de alemtuzumab con dosis altas de metilprednisolona por pulso (HDMP) se asoció con una tasa de RC alta del 65% para pacientes no tratados previamente (n = 17), pero con una mediana de SSP de solo 18,3 meses. A diferencia del alemtuzumab en monoterapia, que tiene una actividad limitada en pacientes con adenopatía significativa, la combinación de alemtuzumab y HDMP en el ensayo CLL206 fue tan eficaz en pacientes con linfadenopatía significativa como en aquellos sin este hallazgo.

Los inhibidores de la BCR están mostrando resultados tempranos prometedores en pacientes con LLC. En un estudio de fase IB/II del inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) ibrutinib, se observó una tasa de respuesta del 65% en los 20 pacientes con deleción 17p de la cohorte en recaída/refractaria. Esta es una tasa de respuesta impresionante para este grupo de pacientes, que de otro modo tendrían un pronóstico sombrío. La SLP estimada a 18 meses fue de 87,7% para toda la población (cohorte de dosis de 420 mg), y este hallazgo fue el mismo en todos los grupos de riesgo citogenético. En la cohorte de pacientes no tratados de mayor edad de este estudio, 2 de los 31 pacientes tuvieron deleción 17p, y ambos lograron una respuesta. Brown et al informaron sobre la combinación de ibrutinib con bendamustina / rituximab en pacientes con LLC en recaída o resistente al tratamiento. De los 30 pacientes de este estudio, 7 tenían deleción 17p, y 5 de estos 7 pacientes (71%) respondieron, incluido 1 paciente que alcanzó RC. Por lo tanto, es probable que los inhibidores de la BCR pronto se conviertan en una parte integral del tratamiento de la LLC, incluso para pacientes con LLC de alto riesgo, como aquellos con deleción 17p.

El trasplante alogénico de células madre (alloSCT) sigue siendo la estrategia recomendada para los pacientes con deleción 17p que logran una RC. Debido a que la mayoría de los pacientes con LLC tienen más de 60 años en el momento del diagnóstico, por lo general se emplean regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida. El enfoque preferido, hasta hace poco, era que a todos los pacientes con LLC y deleción 17p se les realizara la tipificación del antígeno leucocitario humano (HLA) y se iniciara la búsqueda de donantes en el momento del inicio de la terapia, en previsión del ALOSCT en la primera RC. Sin embargo, con la actividad demostrada de ibrutinib en pacientes con deleción 17p, esta estrategia está siendo cuestionada.

También se sabe que no todos los pacientes con LLC y deleción 17p tienen resultados clínicos deficientes. Hay casos de pacientes con deleción 17p que sobreviven por más de 10 años sin ningún tratamiento. Los factores asociados con un tiempo más largo hasta el primer tratamiento en aquellos con deleción 17p incluyen IGVH mutada, enfermedad en estadio 0 de Rai, microglobulina Î22 < 2 veces el límite superior de la normalidad y negatividad ZAP-70. Los pacientes con LLC y deleción 17p que cumplen estos criterios clínicos pueden no beneficiarse de estrategias de tratamiento agresivas.

Felicitamos al Dr. Byrd y al Dr. Stephens por la excelente revisión de los datos clínicos relativos a los pacientes con deleción 17p, y esperamos que las terapias más nuevas, como los inhibidores de BCR, mejoren significativamente los resultados para estos pacientes.

Divulgación financiera: El Dr. O’Brien ha recibido apoyo de investigación de Pharmacyclics. Dr. Jain no tiene ningún interés financiero significativo ni ninguna otra relación con los fabricantes de ningún producto o proveedor de ningún servicio mencionado en este artículo.

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