Marcadores Bioquímicos de Cáncer Colorrectal – Presente y Futuro

Introducción

El cáncer colorrectal (CCR) es uno de los cánceres más comunes en todo el mundo, con más de un millón de casos nuevos por año. El CCR es la segunda causa principal de muertes por cáncer en los Estados Unidos.1 En los últimos años, se ha producido un aumento de la incidencia de cáncer colorrectal en personas más jóvenes (de edad<50 años). A principios de la década de 1990, las tasas de incidencia aumentaron entre los adultos más jóvenes de 8,6 por 100.000 en 1992 a 12.5 por 100.000 en 2015, un aumento general del 45%.2,3 Con el tiempo, la incidencia de CCR aumenta en pacientes más jóvenes. En China, debido a los cambios en la dieta y el estilo de vida, la morbilidad asociada con el CCR está en aumento, y el CCR ha comenzado recientemente a afectar a las personas más jóvenes. Uno de los principales factores de riesgo del cáncer colorrectal es la obesidad, una afección que se suele evaluar mediante una escala conocida como índice de masa corporal (IMC).4 La etiología subyacente del CCR incluye tanto la variación genética como la exposición ambiental. Se ha sugerido que la interacción entre las variantes genéticas y los factores de riesgo ambientales, conocidos como interacción entre genes y medio ambiente, también puede contribuir a un aumento del riesgo de CCR.5 La mayoría de los casos se deben a patrones dietéticos deficientes, inmunidad al huésped y factores de estilo de vida como fumar, niveles bajos de actividad física y obesidad. Otros trastornos gastrointestinales, como la enfermedad inflamatoria intestinal caracterizada por inflamación crónica, alteración de la mucosa y producción excesiva de especies reactivas de oxígeno, actúan como factores de riesgo en la aparición del cáncer. En los últimos años, ha surgido un nuevo y notable factor en el desarrollo del cáncer y otras enfermedades intestinales relacionadas; la microbiota del tracto gastrointestinal.6 La carcinogénesis es un proceso largo, complejo y gradual. El pronóstico de los pacientes con cáncer de colon se correlaciona con el estadio patológico en el momento de la detección y es muy importante encontrar marcadores que detecten un tumor maligno lo antes posible.7 Por eso es necesaria la búsqueda de nuevos marcadores bioquímicos en sangre. El cáncer colorrectal es una enfermedad grave que se caracteriza por una progresión rápida, invasividad y alta resistencia al tratamiento. Diagnosticar el CCR en una etapa temprana no es fácil, ya que el cáncer a menudo es asintomático. Los exámenes de detección requieren herramientas y métodos que sean altamente sensibles y específicos al diagnosticar los estadios tempranos del cáncer. Deben ser seguros, baratos y ampliamente aceptados. Se puede detectar un marcador tumoral en un tejido tumoral sólido, en un ganglio linfático, médula ósea, sangre periférica u otros materiales biológicos (orina, ascitis y heces).8 Varios marcadores del cáncer colorrectal, como el antígeno carcinoembrionario (ACE), el antígeno de carbohidratos (CA 19.9), el antígeno específico del polipéptido tisular (TPS), la glucoproteína 72 asociada al tumor (TAG-72) y los factores de crecimiento hematopoyético (HGF-s), se han reconocido y se aceptan en la práctica clínica de rutina.9 El primer examen diagnóstico suele ser un análisis de sangre oculta en heces simple, no invasivo y económico (Figura 1). Sin embargo, la sangre fecal es un indicador inespecífico de cáncer colorrectal, ya que no solo puede provenir de lesiones cancerosas, sino también de pólipos. La endoscopia distal, que es el estándar de oro en el diagnóstico de CCR, permite el diagnóstico de cambios en tiempo real y permite a los médicos realizar una biopsia diana y un análisis histopatológico. El ultrasonido endoscópico, la tomografía computarizada y la resonancia magnética (RM) con evaluación clínica completa hacen posible la elección del tratamiento terapéutico.

Figura 1 División de marcadores de cáncer colorrectal.

Los recientes avances tecnológicos y analíticos han impulsado la investigación científica sobre biomarcadores. En un futuro próximo, se espera el advenimiento de nuevos ensayos urinarios con alta eficacia que reducirían la mortalidad por CCR. En el cáncer colorrectal, se utilizan marcadores moleculares (por ejemplo, mutaciones en los genes KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA) e inmunohistoquímicos (por ejemplo, proteínas TS, P21, PTEN) para evaluar los objetivos predictivos. Los marcadores moleculares en el cáncer colorrectal se pueden dividir en mutaciones somáticas e inestabilidad de microsatélites (MSI).

Marcadores tumorales clásicos

El antígeno carcinoembrionario (ACE) es un antígeno oncofetal de glicoproteína que se expresa en muchos tumores epiteliales. Este análisis de sangre relativamente barato, descrito por primera vez por Gold y Freedman en 1965, fue parte de las estrategias de vigilancia más recomendadas.10 El ACE es una glicoproteína que se forma en las células del intestino grueso. El setenta por ciento de los pacientes con CCR tienen niveles altos de ACE durante el diagnóstico, lo que lo convierte en un marcador muy bueno para el tratamiento y el seguimiento de la enfermedad después de la resección. Aunque el ACE generalmente se considera un marcador de cáncer, sus concentraciones también pueden ser elevadas en una variedad de afecciones benignas, como hepatitis, pancreatitis, enfermedad pulmonar obstructiva y enfermedad inflamatoria intestinal. De acuerdo con las unidades de medida comúnmente aceptadas, se consideran valores de antígeno normales en sangre de hasta 5 ng/ml. Se ha observado que estos valores en fumadores, en casos de colitis ulcerosa o cirrosis hepática, pueden incrementarse hasta 10 ng / ml11. Tan y col realizaron un metanálisis cuantitativo de 20 estudios en los que participaron 4.285 pacientes e investigaron las características de rendimiento del ACE cuando se utilizó para detectar la recurrencia del cáncer colorrectal. La sensibilidad general fue de 0,64 y la especificidad de 0,90. 12 El estudio de Chen et al en Taiwán examinó si el aumento del ACE era un valor añadido en la detección de recaídas postoperatorias. En un estudio de 4.841 pacientes, 999 tenían un ACE elevado (definido en 5 ng/ml) y una recaída. Cerca de tres cuartas partes de estos pacientes tuvieron recidiva detectada por otros medios al mismo tiempo que el primer aumento de ACE.A 13 pacientes tratados por cáncer colorrectal se les deben controlar las concentraciones de ACE cada 3 meses. Desafortunadamente, un aumento de la concentración de ACE solo se observa a veces durante la primera etapa del CCR. Esto ocurre principalmente en las etapas avanzadas del cáncer. Un aumento de la concentración de ACE antes de la operación puede correlacionarse con un pronóstico adverso.

CA 19.9 (antígeno carbohidrato) es una glucoproteína caracterizada por un alto peso molecular que puede liberarse a la sangre. Este marcador se utiliza en el diagnóstico de cánceres pancreáticos, colorrectales y gástricos. Al igual que el ACE, no es específico de un tipo histológico particular de carcinoma ni del órgano del que proviene. Vukobrat-Bijedic et al mostraron que el CA 19,9 es menos sensible que el ACE.14 Los ensayos combinados de ACE y CA 19.9 pueden aumentar la sensibilidad diagnóstica en la detección del cáncer colorrectal. Además, la determinación de ambos marcadores se utiliza como factor pronóstico postoperatorio en la evaluación del estadio de la enfermedad y la tasa de supervivencia.15 Nakatani et al en su investigación de 2012 proporcionaron datos de que el cáncer de colon localizado en la región de sigma tenía concentraciones extremadamente altas de CEA y CA19.9.16 No hay un aumento significativo en la sensibilidad al combinar las determinaciones de CEA y CA19.9. Tanto la concentración de CA 19.9 como la sensibilidad aumentan con un estadio de enfermedad más alto de Dukes, pero no se correlacionan con la ubicación del tumor y el número de ganglios linfáticos positivos. Los pacientes con tumores C de Dukes con concentraciones preoperatorias de CA 19,9 superiores a 37 U/ml tuvieron un período de supervivencia sin enfermedad más corto.17

El antígeno específico del polipéptido tisular (TPS) se describió como un marcador tumoral útil en muchos cánceres malignos y como un factor de respuesta en la monitorización de la quimioterapia en diferentes carcinomas gastrointestinales avanzados.18 Es una cadena conjugada singular de polipéptido, que se produce en diferentes fases del ciclo molecular (S o G2) y posteriormente se libera al tejido después de la división mitótica. El antígeno específico del polipéptido tisular (TPS) es un fragmento soluble derivado del extremo carboxi-terminal de la citoqueratina 18. La concentración alta de TPS es un marcador de la actividad tumoral, pero no necesariamente la masa tumoral. El nivel de TPS en la sangre, fuertemente asociado con la proliferación de células cancerosas, es una función de la tasa de división celular. La estimación del antígeno específico del polipéptido tisular puede ser aplicable en las primeras etapas de los cánceres. Un nivel alto de antígeno específico del polipéptido tisular se presenta en aproximadamente 60-80% de los pacientes con cáncer colorrectal.19 La tasa de supervivencia fue significativamente menor en pacientes con concentraciones inicialmente más altas de TPS. La determinación repetida de la concentración de TPS durante el tratamiento puede tener importancia clínica, especialmente como marcador de falta de respuesta. Por lo tanto, el TPS es superior al CEA comúnmente utilizado.18 En pacientes asintomáticos que requieren tratamiento activo debido a un pronóstico generalmente precario, los cambios en los niveles elevados de TPS parecen ser útiles para determinar la duración del tratamiento.20

La glicoproteína 72 asociada a tumores (TAG-72) es una glicoproteína formada en las células endoteliales de las vías biliares, el epitelio gástrico o las células de la pelvis renal. Es una molécula similar a la mucina con una masa molar de más de 1000 kDa. El TAG-72 se encuentra en la superficie de muchas células cancerosas, como las de colon, ovario, mama y páncreas.7 Guadagni et al mostraron que las concentraciones séricas de TAG-72, CEA, CA 19,9 estaban elevadas en 43%, 43% y 27% de los pacientes con cáncer colorrectal, respectivamente. Es aconsejable determinar el TAG-72 junto con otros marcadores, principalmente CEA. Sesenta y uno por ciento de los pacientes tenían al menos un marcador con niveles elevados al medir estos tres marcadores.21

El análisis de ADNct en muestras de sangre periférica, las llamadas biopsias líquidas, tiene el potencial de discernir la detección en estadio temprano del CCR y servir como herramienta de pronóstico, monitoreo y predicción. En varios estudios se describe el uso de marcadores de metilación de ADNct para el diagnóstico y el pronóstico del cáncer colorrectal. Hasta ahora, la mayor precisión para la detección de CCR se ha obtenido mediante el análisis de hipermetilación SEPT9, especialmente en paneles combinados. Las altas sensibilidades de hasta el 100% y las especificidades de hasta el 97% del análisis de ADNc de metilación SEPT9 sugieren un papel diagnóstico para este marcador candidato.22 Además, Lou et al han demostrado que un solo marcador de metilación de ADNct, cg10673833, podría producir alta sensibilidad (89,7%) y especificidad (86,8%) para la detección de CCR y lesiones precancerosas en una población de alto riesgo en un estudio prospectivo de cohortes.23 Varios estudios encontraron que la metilación anormal de septin9 (mSEPT9) en la sangre se puede usar como un marcador de diagnóstico temprano para el cáncer colorrectal. Utilizando el ensayo mSEPT9 de segunda generación más reciente, Zhi Yao Ma et al encontraron una sensibilidad significativamente mayor de mSEPT9 que el ACE para el diagnóstico de CCR (73,2 vs 48,2%; P < 0,001), especialmente para pacientes con cáncer en estadios II y III.Toth et al24 reportaron resultados similares, con sensibilidades respectivas del 95,6% (88/92) y del 51,8% (14/27), y especificidades del 84,8% y el 85,2% para el mSEPT9 y el CEA2025.En otro estudio reciente, el mSEPT9 también demostró tener un valor diagnóstico más alto que el ACE tanto para la sensibilidad (61,8% frente al 35,0%) como para la especificidad (89,6% frente al 62,6%).26

La proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGFBP-2) es una proteína extracelular que se une al factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF-2) y, con una afinidad menor, al factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1). El IGFBP-2 juega un papel importante en la progresión y metástasis del cáncer mediada por la proteína de choque térmico 27. En tres estudios, se notificó que las concentraciones séricas de IGFBP-2 estaban significativamente elevadas en pacientes con cáncer de colon.27,28

Recientemente, se han utilizado como factores pronósticos varios marcadores inflamatorios, incluido el cociente de neutrófilos a linfocitos (NLR) antes del tratamiento, ya que se cree que la respuesta inflamatoria del huésped al cáncer determina la progresión de la enfermedad.29 Dimitriou et al han encontrado que en pacientes con CCR, un NLR pretratamiento superior a 4,7 es un factor de pronóstico precario para la supervivencia libre de enfermedad, la supervivencia a 5 años y la supervivencia general. El efecto pronóstico precario del LNR se magnifica en pacientes con CCR en estadio II.30

La concentración de IGFBP-2 parece ser un factor pronóstico que se correlaciona fuertemente con la supervivencia global.La proteína de choque térmico 60 (HSP60) es un factor clave involucrado en la inflamación, y los niveles séricos de HSP60 también podrían aumentar en pacientes con patologías inflamatorias como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn.31 Vocka et al indicaron que la HSP60 sérica podría utilizarse como biomarcador pronóstico eficaz de CCR con la misma sensibilidad que el ACE y mejor sensibilidad que el CA19-9.27

Factores de crecimiento hematopoyéticos

Las células cancerosas colorrectales son capaces de producir factores de crecimiento hematopoyéticos (HGFs). El factor de células madre (SCF), el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) son miembros de citocinas de glicoproteínas llamadas factores estimulantes de colonias (CSF) o HGFs. Los factores de crecimiento hematopoyéticos intervienen en la regulación del crecimiento y la propagación del cáncer. Los HGFS regulan la proliferación de células progenitoras hematopoyéticas y también pueden afectar la proliferación de células no hematopoyéticas (Figura 2). Se han detectado receptores de superficie celular para el HGF en líneas celulares de cáncer de colon y la estimulación de la proliferación de células tumorales se produce a través de estos receptores. Varios estudios han demostrado que los HGFS también pueden estimular la proliferación de células no hematopoyéticas y el efecto de estas citocinas no se limita a las células de la médula ósea.32 Los HGFS pueden actuar sobre el tejido canceroso de manera autocrina o sobre los tejidos de soporte y los vasos sanguíneos para producir un entorno propicio para el desarrollo del cáncer. Se detectaron receptores de SFGH en líneas celulares de cáncer colorrectal y la estimulación de los receptores de CSF indujo la proliferación de células tumorales. Los HGFS también pueden inducir células normales, como los macrófagos asociados a tumores (TAM) y las células endoteliales, para producir citoquinas adicionales que apoyan el proceso maligno. Se ha demostrado que varias líneas celulares de un tumor maligno secretan grandes cantidades de CSF. Mroczko et al encontraron que la concentración sanguínea de M-CSF y el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) fueron significativamente más altos en pacientes con cáncer colorrectal en comparación con los controles.33 El nivel de ambos marcadores dependía del estadio del tumor, pero solo el M-CSF mostró diferencias significativas. Además, se encontró que las concentraciones séricas de M-CSF eran más altas en pacientes con metástasis a ganglios linfáticos o a distancia. La especificidad diagnóstica y la sensibilidad del M-CSF fueron del 95% y el 65%, respectivamente. Todos los criterios diagnósticos, como sensibilidad, especificidad y área bajo la curva ROC, fueron más bajos para G-CSF que para M-CSF. Por lo tanto, el M-CSF parece ser un marcador mejor que el G-CSF en el diagnóstico y pronóstico del cáncer colorrectal. Otros estudios mostraron concentraciones elevadas de varias citocinas proinflamatorias, como la interleucina 6 (IL 6), la interleucina 8 (IL 8), el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y proteínas de fase aguda en pacientes con carcinoma colorrectal y otras neoplasias malignas.34,35 Mroczko et al mostraron un papel potencial para el factor de células madre y la interleucina-3 (IL 3) como marcadores tumorales para el cáncer colorrectal, especialmente en combinación con CEA y CA19-9.36

Figura 2 El papel de los factores de crecimiento hematopoyético y sus receptores en el desarrollo tumoral.

Enzimas

La investigación recientemente realizada por Jelski et al sobre el uso de enzimas como marcadores del cáncer colorrectal, incluidas la alcohol deshidrogenasa (ADH), la catepsina D y las exoglucosidasas lisosomales, informó que la actividad de la alcohol deshidrogenasa es significativamente mayor en las células cancerosas que en los tejidos sanos y que la actividad de la aldehído deshidrogenasa (ALDH) no es diferente entre los tejidos sanos y los cancerosos. La actividad de la HDA parece ser desproporcionadamente más alta en comparación con la actividad de la HDA en el tejido canceroso. Esto sugeriría que las células cancerosas tienen una mayor capacidad para la oxidación del etanol y una capacidad considerablemente menor para eliminar acetaldehído que los tejidos sanos. La concentración de acetaldehído puede aumentar en el tejido canceroso e intensificar la carcinogénesis. Además, los mismos estudios mostraron que solo la actividad de la ADH I (las isoenzimas de colon más importantes de la alcohol deshidrogenasa) es marcadamente más alta en el cáncer colorrectal que en las células de colon sanas.37 La alta actividad de las enzimas en los tejidos cancerosos se refleja en un aumento de su nivel en la sangre. La actividad de la HAD total en suero se ha modificado durante el CCR. El aumento de la actividad total de la alcohol deshidrogenasa se correlacionó positivamente con la isoenzima clase I de la ADH, por lo que la causa del aumento de la alcohol deshidrogenasa total sérica en el curso del cáncer colorrectal es una elevación de las isoenzimas ADH clase I.38 Además, la actividad sérica total de la HDA y la HDA I tendió a ser más alta en pacientes con cáncer colorrectal en estadios más avanzados. La sensibilidad diagnóstica para ADH I fue del 76%, la especificidad del 82%, los valores predictivos positivos y negativos fueron del 85% y el 74%, respectivamente. El área bajo la curva de Características Operativas del Receptor (ROC) para ADH I fue de 0,72. Estos resultados indican una posible función de la HDA (especialmente la HDA I) como marcadores del cáncer colorrectal, pero es necesario realizar más investigaciones y confirmarlas mediante un estudio prospectivo.39 La estimación de la actividad de la deshidrogenasa alcohólica puede realizarse en la mayoría de los laboratorios.

El desarrollo del cáncer colorrectal y sus metástasis puede ser apoyado por exoglucosidasas liberadas por los macrófagos.Szajda et al mostraron un marcado aumento de la actividad de la N-acetil-β-D-hexosaminidasa, sus isoenzimas A y B en la sangre y la orina de pacientes con CCR.42 Waszkiewicz et al informaron que el alto nivel de catepsina D se debe al aumento de la descomposición y la restauración del nido de glicoconjugados en adenocarcinoma colorrectal.31 Las exoglucosidasas lisosomales son inespecíficas. Su actividad también es alta en otros cánceres, como el de tiroides, riñón, páncreas, ovario, así como en enfermedades como la artritis idiopática, la hipertensión, la glomerulonefritis o el trasplante de hígado.43-46

La actividad de la ornitina descarboxilasa (ODC) es más alta en el cáncer colorrectal y aumenta gradualmente de normal, a través de adenomatosa, a cancerosa. Se ha demostrado que la actividad de ODC en tejido de colon microscópicamente normal de pacientes con CCR es más alta que en el colon normal de pacientes sin CCR.47

Células tumorales circulantes (CTC)

En el caso del cáncer (incluido el cáncer colorrectal), la muerte rara vez es causada por el tumor primario en sí, pero se debe a la determinación, es decir, a las metástasis a distancia, que pueden desarrollarse años después de la resección del tumor primario. Se notificaron células tumorales circulantes (CTC) en pacientes con CCR metastásico como predictor independiente de supervivencia general y sin progresión. Los CTCs tienen al menos tres ventajas. El primero es el seguimiento de la eficacia del tratamiento de los pacientes con CCR. El segundo es la caracterización molecular de los CTC capturados para el tratamiento dirigido, y el tercero es el cultivo de CTC capturados para pruebas de sensibilidad a fármacos. Todos estos enfoques permiten a los investigadores reconocer y responder a los cambios del fenotipo de las células cancerosas durante la progresión de la enfermedad e introducir la medicina personalizada en la práctica clínica. A pesar de los resultados prometedores, las decisiones sobre el estadio de la enfermedad y el tratamiento adyuvante aún no incluyen los resultados de los CTC. Esto se debe en gran medida a la falta de sistemas de detección de CTC normalizados y automatizados, como CellSearch, que actualmente ocupa una posición dominante en el campo de los dispositivos de detección de CTC.En muchos estudios se describió la función de los CTC como marcadores pronósticos del cáncer colorrectal primario.La detección de CTC en el suero de los pacientes después de la resección de metástasis colorrectales, hepáticas o de muchas otras metástasis se relaciona con el pronóstico de la enfermedad. En 2008, el sistema CellSearchTM (Veridex LCC, Raritan, NJ, EE. UU.) fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) como herramienta de diagnóstico para identificar y contar CTCs en muestras de sangre en pacientes con cáncer de colon metastásico. En comparación con otras técnicas como la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR), el sistema CellSearchTM es una excelente plataforma para la detección de CTC en un entorno clínico. El sistema CEllSearchTM aprobado por la FDA y dos paneles de anticuerpos contra citoqueratinas: citoqueratina 8, 18 y 19 (CK8/18/19) y CK8/18/19/20, se utilizaron para la detección de CTCs. La citoqueratina 20 (CK20) es un marcador bien establecido para el epitelio del colon. Welinder et al sugieren que la CK20 es un biomarcador para CTCs en pacientes con cáncer colorrectal metastásico.51 La importancia del tema de los CTC se hace evidente en el contexto de la rápida integración de la evaluación de las mutaciones K-ras en la práctica diaria de los oncólogos. Pao et al evaluaron la presencia de mutaciones K-ras en células cancerosas en pacientes tratados con inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).52 Este estudio sugirió una asociación entre las mutaciones en K-ras y la ausencia de respuesta al tratamiento con EGFR-TKIs. Además de determinar el estado de los CTC K-ras, la evaluación de otros genes en los CTC capturados puede mejorar la respuesta predictiva al tratamiento. Gazzaniga et al determinaron el perfil de expresión de proteínas relacionadas con la resistencia a múltiples fármacos (PRM) de pacientes con diagnóstico de CCR en CTCs aisladas de sangre periférica.53

Mutaciones en K-RAS

La evaluación de mutaciones en KRAS es un ejemplo de la aplicación de la prueba molecular necesaria para introducir la terapia dirigida en un grupo específico de pacientes, en este caso, pacientes con cáncer colorrectal. Hoy en día, esta investigación es necesaria para tomar una decisión sobre el tratamiento de estos grupos de pacientes. El gen KRAS codifica una pequeña proteína que participa en la activación de la cascada de rutas de señal, incluida la vía de señalización del receptor para el factor de crecimiento de la función epidérmica (receptor del factor de crecimiento epidérmico-EGFR), que se considera fundamental en la regulación de la vida, el crecimiento y las células epiteliales de transformación del cáncer.54 La proteína RAS funciona como un transductor de señal del EGFR activado. La activación del EGFR (al unirse a su ligando) conduce a la activación de RAS RAF/MAPK y PI3K/AKT, y al aumento de la proliferación e inhibición de la apoptosis de células cancerosas. Como resultado de la mutación en RAS, se forma una proteína codificada por el gen mutado, que debido a la hidrólisis difícil todavía permanece en una forma activa (RAS-GTP). En las células con una mutación en KRAS, hay una transducción de señal constante que induce la mitogénesis, independientemente de si el receptor EGF está activado. El análisis de mutaciones en KRAS permite la estratificación de pacientes de cáncer colorrectal metastásico para el tratamiento con mAb anti-EGFR y las mutaciones en KRAS son un factor pronóstico negativo de esta terapia.55 Las mutaciones en KRAS en el cáncer colorrectal ocurren con mayor frecuencia en los codones 12, 13 del exón 2 (en casi el 40% de los cánceres colorrectales), y con menos frecuencia activan las mutaciones en KRAS en los codones 59, 61, 117 y 146. Se encontró la asociación de la localización del cáncer colorrectal y el sitio de la metástasis con la presencia de mutaciones en el KRAS. Los pacientes con mutaciones en los codones 12 y 13 tuvieron más probabilidades de tener cáncer colorrectal ubicado en el lado derecho del colon en comparación con los pacientes sin la mutación KRAS.56

Resumen-Diagnóstico de CCR en el futuro

El uso de marcadores tumorales en exámenes de detección e intervenciones en los primeros estadios del cáncer colorrectal puede reducir significativamente la mortalidad por cáncer colorrectal. Numerosos estudios sobre el cáncer colorrectal utilizan modelos animales.57-59 De todos los animales, el ratón es el modelo animal más utilizado en el estudio de la carcinogénesis y el modelo principal en la investigación biomédica. Al comparar el genoma humano con un genoma animal, es posible comprender mejor la estructura y función de los genes humanos y aplicar ese conocimiento al estudio de las enfermedades humanas con el fin de desarrollar nuevas estrategias y mecanismos para prevenir, detectar y tratar el CCR. La disponibilidad de paneles de ratones endogámicos recombinantes y la existencia de modelos genéticos transgénicos, knock-out y knock-in aumentan aún más el valor de los estudios con animales. El tratamiento actual del cCRM incluye varios fármacos activos, ya sea en combinación o como fármacos únicos, pero los efectos de las estrategias de tratamiento disponibles para el cCRM a menudo son temporales, con resistencia y progresión de la enfermedad en la mayoría de los pacientes.60 Por lo tanto, se necesitan urgentemente nuevas estrategias de tratamiento. Se ha demostrado que las terapias dirigidas, basadas en el uso de anticuerpos monoclonales dirigidos contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), son tratamientos prometedores. Sobre la base de la presencia de receptores específicos para péptidos hipotalámicos en varios cánceres humanos, incluido el CCR, Engel et al desarrollaron análogos citotóxicos específicos de la somatostatina (SST) y la LHRH vinculados a la doxorrubicina o la 2-pirrolinodoxorrubicina.61

La comprensión real de la biología básica de la iniciación y el desarrollo del cáncer confirmó que se pueden identificar mutaciones y oncogenes de genes supresores en los fluidos corporales que drenan de los órganos afectados por el tumor. El análisis de marcadores únicos en el reconocimiento y pronóstico de la enfermedad es aplicable, pero a menudo se asocia con baja sensibilidad y especificidad en la práctica médica de rutina (Tabla 1). Los hallazgos generales de múltiples autores, como se presentó anteriormente, sugieren la utilidad de los HGFs séricos, las enzimas y, especialmente, los marcadores tumorales clásicos en el diagnóstico y pronóstico de los pacientes con CCR.

Tabla 1 Criterios Diagnóstico para Marcadores de Cáncer Colorrectal

La mejor manera parece ser determinar al menos dos o más marcadores simultáneamente para aumentar su utilidad diagnóstica. El análisis de células tumorales circulantes podría formar parte de un enfoque médico integral de los diagnósticos multimodales, los perfiles individuales de los pacientes, los patrones de biomarcadores específicos de la enfermedad y el tratamiento específico de la persona. Recientemente, los avances tecnológicos y analíticos han impulsado la investigación científica de biomarcadores. En un futuro próximo, esperamos el advenimiento de nuevos ensayos urinarios con alta eficacia que reducirían la mortalidad por CCR. En el cáncer colorrectal, se utilizan marcadores moleculares (por ejemplo, mutaciones en los genes KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA) e inmunohistoquímicos (por ejemplo, proteínas TS, P21, PTEN) para evaluar los objetivos predictivos. Los marcadores moleculares en el cáncer colorrectal se pueden dividir en mutaciones somáticas e inestabilidad de microsatélites (MSI). Las biopsias líquidas podrían mejorar el diagnóstico, el pronóstico y la vigilancia del cáncer colorrectal (CCR). El análisis de mutaciones, alteración del número de copias cromosómicas y metilación en el ADN tumoral circulante (ADNct) a partir de plasma o suero ha ganado gran interés. Sin embargo, la literatura sobre marcadores de candidatos preferidos es inconsistente, lo que dificulta una dirección clara para estudios posteriores y traducción clínica. Una revisión exhaustiva de marcadores candidatos de ADNct muestra que el análisis de metilación SEPT9 es prometedor para detectar CCR, y el análisis de mutación de KRAS puede ayudar en el pronóstico y el monitoreo. La evaluación prospectiva de los paneles marcadores en la toma de decisiones clínicas debe implementar el análisis de ADNct.