Mecanismo de Acción de la Acetilcolina en el Corazón Hartzell, Universidad H. Criss Emory, Atlanta, GA, Estados Unidos

El corazón de los vertebrados se contrae espontáneamente, pero la fuerza y la frecuencia de contración aumentan por la liberación de norepinefrina (NE) de los nervios simpáticos y la acetilcolina (ACh) liberada de los nervios parasimpáticos. Estos transmisores actúan sobre varios sistemas efectores diferentes, incluidos varios tipos diferentes de canales iónicos en la membrana plasmática, el retículo sarcoplásmico y las proteínas en el aparato contráctil. El mecanismo de acción de la NE es relativamente bien conocido: la NE aumenta la contractilidad estimulando la adenilato ciclasa que a su vez activa la proteína quinasa dependiente de cAMP que fosforila las proteínas efectoras apropiadas. Los mecanismos moleculares de acción de la ACh, por otro lado, son menos conocidos. El objetivo general de esta investigación continuará siendo dilucidar los mecanismos moleculares que subyacen al control neuronal (particularmente parasimpático) y hormonal del corazón. Nos gustaría entender cómo la unión de ACh a los receptores se transmite a diferentes sistemas efectores, la naturaleza de los sistemas» segundo mensajero»»»»»»»», y el papel de cada uno de los sistemas efectores en la regulación de la contracción. En este próximo período de 5 años, planeamos centrarnos en gran medida en la regulación de la corriente de calcio transsarcolémica (ACi), porque esta corriente juega un papel central en la determinación de la fuerza de la contracción cardíaca. Además, realizaremos experimentos sobre la fosforilación de la proteína C. La investigación abordará 4 preguntas específicas. (1) ¿Cuáles son los mecanismos de acción de cGMP sobrea? Hemos demostrado previamente que la perfusión intracelular con GMPc disminuye la Cai bajo ciertas condiciones, y hemos hipotetizado que esta disminución está mediada por una fosfodiesterasa estimulada por GMPc. Esta hipótesis se probará ampliamente. (2) ¿Cuáles son los mecanismos de acción de ACh en ela? ¿Actúa la ACh solo inhibiendo la adenilato ciclasa, o existen otros modos de acción de la ACh? (3) ¿Produce la ACh sus efectos inotrópicos positivos en el corazón al estimular el metabolismo de la fosfoinositida y aumentar la ACi? (4) ¿Se controla coordinadamente la fosforilación de trop y proteína C y troponina-1? Se espera que estos estudios proporcionen nuevos conocimientos sobre el control neuronal de la función cardíaca.