Metotrexato para Enfermedades Inflamatorias Intestinales – Nuevos desarrollos

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Resumen

El metotrexato (MTX) es una terapia establecida para pacientes con enfermedad de Crohn dependiente de esteroides (EC). El MTX también se usa con frecuencia en combinación con agentes anti-TNF para suprimir la formación de anticuerpos anti-fármacos. Se ha sugerido en el pasado que la MTX carece de eficacia clínica en pacientes con colitis ulcerosa (CU); sin embargo, los datos más recientes contradicen al menos parcialmente esta suposición. En la siguiente revisión se analizarán los datos recientes sobre el uso de MTX en EC, CU y en combinación con agentes anti-TNF.

© 2016 S. Karger AG, Basilea

Introducción

En 1989, Kozarek et al. fueron los primeros en notificar un efecto beneficioso de la terapia con metotrexato intramuscular (MTX) en 21 pacientes con enfermedad de Crohn refractaria (EC) o colitis ulcerosa (CU). Se necesitaron 6 años adicionales para confirmar la eficacia clínica de MTX como régimen de inducción y otros 13 años como terapia de mantenimiento en pacientes con EC. Dos ensayos históricos de investigadores del North American Crohn’s Study Group, publicados en 1995 y 2000, establecieron que 25 mg de MTX administrados por vía intramuscular una vez a la semana para la inducción y 15 mg de MTX administrados por vía intramuscular una vez a la semana para el mantenimiento, fueron más eficaces que el placebo para mejorar los síntomas clínicos y reducir los requisitos de prednisona . Todavía en los últimos 20 años, el MTX rara vez se ha utilizado para el tratamiento de la EC a pesar de la sólida evidencia clínica, como lo ilustran las bajas tasas de prescripción en las grandes bases de datos de las aseguradoras . Esto es sorprendente teniendo en cuenta que el MTX es un medicamento genérico y uno de los pocos medicamentos a precios razonables con un valor clínico comprobado en el tratamiento de la EC dependiente de esteroides. Las posibles razones de la falta de éxito en la incorporación de MTX en el algoritmo de tratamiento rutinario de la EC podrían ser la necesidad de administración subcutánea (s. c.) o inyecciones intramusculares, la incidencia relativamente alta de náuseas (alrededor del 20%) si el paciente no recibe tratamiento simultáneo con medicamentos contra las náuseas y la falta de estudios prospectivos adicionales que aseguren la EC. Sin embargo, más recientemente, la terapia MTX está cada vez más de moda en pacientes pediátricos y también se está investigando como un enfoque terapéutico potencial en pacientes con CUCI .

Terapia con MTX en Pacientes Pediátricos y adultos con EC: Nuevos datos

Desde los primeros informes de un aumento de la tasa de linfoma hepatoesplénico (HDSTCL) en el contexto de una terapia combinada de tiopurina con un agente anti-TNF en hombres jóvenes en 2006, muchos centros pediátricos han reducido la utilización de azatioprina (AZA) o 6-mercaptopurina (6-MP) en pacientes pediátricos . De acuerdo con un estudio multicéntrico reciente, desde 2006, se produjo una tendencia significativa hacia el uso preferido de MTX como inmunomodulador de primera línea (fig. 1) .

Fig. 1

Tendencias de uso de MTX por año. Se muestra la fracción de MTX como inmunomodulador de primera elección en un estudio prospectivo de cohortes pediátricas iniciales en 2002 y 2010. No hubo diferencia de género en esta tendencia .

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Se ha demostrado que la monoterapia con MTX en pacientes pediátricos con EC es exitosa para inducir la remisión sin esteroides y, posteriormente, mantener esta remisión en aproximadamente el 65% de los pacientes durante los próximos 5 años . En consecuencia, es muy probable que un número considerable de pacientes pediátricos hagan la transición a proveedores adultos en los próximos años mientras estén en remisión con terapia MTX a largo plazo. En este escenario, es probable que surjan cuestiones de toxicidad a largo plazo, específicamente en relación con la toxicidad hepática. Actualmente, las biopsias hepáticas solo se recomiendan en el contexto de elevaciones reproducibles de las pruebas de función hepática; sin embargo, la fibrosis hepática o la cirrosis también pueden desarrollarse en ausencia de valores hepáticos anormales . Por lo tanto, sería deseable un método no invasivo para monitorizar a los pacientes en tratamiento con MTX a largo plazo. La posibilidad de controlar la toxicidad hepática de manera no invasiva podría ser el uso de elastografía transitoria (Fibroscan) . Sin embargo, actualmente no se dispone de estudios longitudinales que evalúen esta tecnología .

Mientras que la utilidad de MTX en adultos en el primer año se ha analizado en varios estudios, la disponibilidad de datos de eficacia continua después de 1 año de duración del tratamiento ha sido escasa . Hausmann et al. realizó un metanálisis de 4 estudios, incluidos 267 pacientes con EC con seguimiento a largo plazo . En este análisis, se hace evidente que la probabilidad acumulada de mantener la remisión con MTX en monoterapia disminuye en aproximadamente un 30% durante un período de tiempo de 3 años (fig. 2), lo que parece contradictorio con los resultados descritos anteriormente en pacientes pediátricos. En un análisis multicéntrico de los Países Bajos, se notificó una disminución similar de poco más del 40% del beneficio clínico sostenido del 63 al 47% y el 20% en los años 1, 2 y 5, respectivamente, después del inicio del tratamiento . En un estudio más pequeño realizado en un solo centro de Inglaterra, se describen tasas de pérdida de respuesta aún más altas, con un cese del beneficio clínico en el 70% de los pacientes durante un período de tiempo de 3 años . Múltiples factores podrían influir en la eficacia a largo plazo de la MTX en la EC, incluyendo el cumplimiento de los medicamentos, dosis de mantenimiento más bajas e ineficaces de MTX o mecanismos de escape aún indefinidos del sistema inmunitario, que conducen a la reaparición de la inflamación intestinal a pesar de la terapia inmunosupresora en curso.

Fig. 2

Probabilidad acumulada de mantener la remisión en MTX en EC durante 3 años .

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Los nuevos datos de la Terapia Combinada MTX y Anti-TNF

AZA / 6-MP y MTX parecen ser igualmente eficaces para suprimir la formación de anticuerpos y preservar niveles valle más altos de infliximab (IFX). Posteriormente, el Estudio de Pacientes No tratados previamente con Fármacos Biológicos e Inmunomoduladores en el estudio de EC (SONIC) reveló una mayor eficacia clínica de un abordaje combinado de IFX y AZA en comparación con IFX solo . Se cree que un factor importante para el aumento de la eficiencia de un abordaje combinado es una menor probabilidad de formación de anticuerpos anti-IFX y niveles valle de IFX más altos. Sin embargo, los datos actualmente disponibles de una ventaja clínica de la terapia combinada no parecen ser tan convincentes para otros agentes anti-TNF como IFX. La terapia combinada de MTX y anti-TNF parece prolongar la eficacia a largo plazo de todos los agentes anti-TNF aprobados por la FDA en pacientes con artritis reumatoide . Sin embargo, en la actualidad, no hay ningún análisis retrospectivo prospectivo o grande en pacientes con EII que describa un aumento en la eficacia a corto o largo plazo y la durabilidad de una terapia combinada de AZA/6 – MP o MTX con uno de los anticuerpos anti-TNF humanizados adalimumab, certolizumab y golimumab . Además, los resultados del estudio recientemente publicado ‘ The Combination of Maintenance Methotrexate-Infliximab Trial (COMMIT)’ no ayudaron a dilucidar la importante cuestión de un enfoque mononucleico versus un enfoque de combinación en el contexto de la terapia biológica . COMMIT reveló que la adición de MTX a IFX conduce a una supresión significativa de la formación de anticuerpos a IFX y a niveles valle de IFX séricos más altos en comparación con la monoterapia con IFX. En contraste con el SÓNICO, estos resultados serológicos no se correlacionaron con una mejora en el desenlace clínico durante las 50 semanas de duración del COMPROMISO. Las razones de las diferencias entre COMMIT y SONIC solo se pueden especular, pero se han sugerido varios factores, que podrían haber influido en los resultados divergentes en ambos ensayos . Estos incluyen diferentes duraciones de la enfermedad antes de la inclusión en el ensayo en el SONIC versus COMMIT (2,2 vs. 9 años), diferentes criterios de inclusión con respecto a la exposición previa a medicamentos inmunosupresores y terapia simultánea con esteroides y terapia ‘dual’ en SONIC (IFX + AZA) versus terapia ‘triple’ en el COMMIT (reducción gradual inicial de esteroides + aplicación de un solo esteroide antes de cada infusión de IFX). Además, en contraste con los hallazgos sónicos, un estudio reciente que investigó el beneficio de continuar con AZA o 6-MP al iniciar agentes anti-TNF (IFX o adalimumab) en el contexto de terapia intensificada sugirió un mayor riesgo de infecciones oportunistas, pero ningún beneficio clínico de una terapia combinada . Los datos de un registro pediátrico grande revelaron recientemente que en los niños, la duración general del tratamiento con IFX con MTX concomitante durante ≥6 meses después de iniciar el tratamiento con IFX fue significativamente mejor que con tiopurinas concomitantes . En la actualidad, no hay una conclusión firme con respecto a la pregunta » ¿cuál es la mejor terapia combinada con IFX MTX o AZA/6-MP? se puede dibujar . Tal vez un ensayo pragmático financiado recientemente, cuyo objetivo es comparar la eficacia del anti-TNF solo o en combinación con MTX oral (http://www.pcori.org/research-results/2015/anti-tnf-monotherapy-versus-combination-therapy-low-dose-methotrexate), pueda ayudar a aclarar aún más el papel del MTX en su papel como terapia adyuvante anti-TNF. Además, la función de AZA/6-MP o MTX en combinación con los otros agentes anti-TNF aprobados – adalimumab, certolizumab y golimumab – requiere una exploración más profunda en estudios clínicos. Por otra parte, quedan preguntas abiertas en cuanto a la dosis y la modalidad de la terapia con MTX: ¿las dosis más bajas (por ejemplo, 15 mg) tienen la misma eficacia clínica que la dosis más alta de MTX en la terapia combinada? En el mantenimiento de la remisión en pacientes con EC, 15 mg de MTX s. c. parece ser inferior a 25 mg, pero en la terapia combinada esto podría ser diferente. ¿Las modalidades de aplicación influyen en la eficacia y durabilidad de la terapia combinada (s. c. vs.oral)? La monoterapia con MTX es más eficaz si se aplica por vía subcutánea que por vía oral, pero de nuevo esto podría no tener un impacto en el entorno de la combinación con anti-TNF . Una reciente revisión retrospectiva de los gráficos en un centro de atención terciaria en los Estados Unidos abordó ambas preguntas . El estudio incluyó a 88 pacientes con EII (74% EC, 22% CU, 4% colitis indeterminada) en tratamiento anti-TNF (49% con adalimumab, 40% con IFX y 11% con certolizumab), que también recibieron tratamiento concomitante con MTX. Los resultados revelaron que los pacientes con dosis de MTX > 12,5 mg / semana tenían una mayor probabilidad de permanecer en remisión clínica que aquellos con dosis más bajas y también hubo una tendencia hacia una mayor eficacia de la aplicación parenteral frente a la oral de MTX. Los resultados del estudio son muy interesantes, pero el número total de pacientes incluidos es pequeño, especialmente teniendo en cuenta los múltiples análisis (3 enfermedades subyacentes diferentes: EC, CU, colitis indeterminada; 3 regímenes diferentes de anti – TNF, dosis y régimen de aplicación de MTX diferentes). Es evidente que se necesita más investigación en este sentido. Sin embargo, el hecho de que las dosis de 12,5 mg de MTX por semana puedan ser demasiado bajas para tener una eficacia clínica significativa está respaldado por otro análisis retrospectivo de la durabilidad del tratamiento con IFX . En este análisis de un solo centro que incluyó a pacientes pediátricos, las dosis de MTX < 10 mg / semana fueron ineficaces, ya que no se observaron diferencias en los resultados entre los niños tratados con la combinación IFX/MTX en comparación con los tratados con IFX en monoterapia.

MTX en UC – ¿Es Terapéutico Eficaz?

Un estudio multicéntrico dirigido por Oren et al. se investigó la eficacia de MTX oral a una dosis de 12,5 mg por vía oral a la semana en comparación con placebo en 67 pacientes con CUCI al menos moderadamente activa a principios de la década de 1990. La duración del tratamiento fue de 9 meses; se permitió continuar con los 5-aminosalicilatos (5-AAS) y los esteroides durante el estudio a criterio del médico tratante, y las medidas principales de los resultados fueron la proporción de pacientes que entraron en la primera remisión, el tiempo hasta alcanzar esa remisión y el mantenimiento de la remisión. No hubo diferencias significativas entre los grupos con respecto a los resultados primarios, el uso mensual de esteroides, los puntajes clínicos de Mayo o la curación de la mucosa. A pesar de los resultados positivos de otros 3 estudios prospectivos muy pequeños, que también tuvieron debilidades cualitativas significativas, los resultados de Oren et al. llevó a la conclusión de que la MTX es ineficaz en el tratamiento de la CUCI . Sin embargo, los datos del ensayo METEOR (comparación de MTX vs .placebo en la colitis ulcerosa dependiente de corticosteroides) presentado recientemente sugieren una eficacia clínica significativa para inducir la remisión sin esteroides. El objetivo de este ensayo fue la investigación de MTX 25 mg/semana aplicado por s. c. como régimen de inducción durante 16 semanas. El MTX fue superior al placebo (42,0 vs. 23,5%, p < 0,04), cuando los investigadores acaban de analizar la eficacia clínica excluyendo los resultados de la sigmoidoscopia (fig. 3). Sin embargo, el criterio de valoración primario fue un criterio de valoración combinado de la puntuación Mayo clínica y endoscópica con una puntuación total ≤2 y sin ítem >1, retirada completa de esteroides con un régimen de reducción forzada de esteroides y sin necesidad de otros inmunosupresores, anti-TNF o colectomía en la semana 16. Con la adición de los resultados de la endoscopia, el estudio no alcanzó el punto final primario (fig. 3). Curiosamente, la ausencia de sangrado rectal y la normalización de la frecuencia de las heces, ambos resultados que normalmente se consideran un marcador sustituto de curación de la mucosa, fueron significativamente mejores en los pacientes con MTX que en los que recibieron placebo (fig. 4) . En general, lo más probable es que el estudio no tuviera suficiente potencia, ya que los investigadores asumieron que el MTX tendría una probabilidad del 45% de remisión sin esteroides, lo que es mejor que cualquier otro medicamento disponible actualmente para el tratamiento de la CUCI. Otras limitaciones del diseño METEORO incluyen la inclusión de pacientes con enfermedad inactiva clínica y/o endoscópica (pero dependiente de esteroides) y la ausencia de lectura central de los puntajes endoscópicos. Para poner los resultados de METEOR en perspectiva, el estudio prospectivo aleatorizado comparó AZA con IFX en monoterapia y la terapia combinada IFX/AZA (ensayo SUCCESS) tuvo un punto final similar al de METEOR y demostró remisión libre de esteroides para el 24, 22 y 40% de los pacientes, respectivamente . Cabe destacar que la población del estudio SUCCESS fue significativamente diferente de la de METEOR, ya que solo se incluyeron pacientes sin tratamiento previo con anti-TNF y AZA o pacientes que habían interrumpido el tratamiento con AZA al menos durante 3 meses antes del estudio.

Fig. 3

Resultados de METEOR en la semana 16: remisión clínica y endoscópica sin esteroides y remisión clínica sin esteroides solamente .

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Fig. 4

Puntos finales clínicos y endoscópicos de meteoros en la semana 16: cicatrización endoscópica definida como subpuntuación endoscópica de Mayo = 0 o 1 y los pacientes informaron resultados de ausencia de sangrado rectal y normalización de la frecuencia intestinal .

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Actualmente, un segundo estudio, patrocinado por el Instituto Nacional de Salud y realizado por la Fundación de Crohn y Colitis de América – Alianza de Investigación Clínica, está analizando la eficacia del MTX en el mantenimiento de la remisión libre de esteroides y actualmente está en curso (ensayo aleatorizado, doble ciego, prospectivo que investiga la eficacia del MTX en la inducción y el mantenimiento de la remisión libre de esteroides en la colitis ulcerosa (Respuesta al metotrexato en el Tratamiento de la CUC-MÉRITO – CUC); ClinicalTrials.gov, NCT01393405). Este estudio sigue un diseño de retirada similar al estudio de mantenimiento de CD MTX de Feagan et al. . Los pacientes en los que ha fracasado al menos un tratamiento previo de CUCI (5-AAS, AZA/6-MP, anti-TNF o vedolizumab y/o son dependientes de esteroides) se tratan con MTX 25 mg s. c. abierto a la semana con una reducción concomitante de esteroides (fig. 5). La forma cónica de los esteroides debe terminarse en la semana 12. Si los pacientes responden o están en remisión en la semana 16, se les asigna al azar un placebo o la continuación de la terapia MTX durante otras 32 semanas. Los resultados Interims están disponibles para los primeros 96 pacientes que han completado las 16 semanas. El treinta por ciento de los pacientes en tratamiento abierto con MTX se encontraban en remisión clínica definida por una puntuación clínica Mayo ≤2, y el 50% de todos los pacientes que comenzaron con MTX tenían una respuesta clínica definida como una disminución en la puntuación clínica Mayo de ≥2 puntos y al menos una disminución del 25% con respecto al valor basal de la puntuación Mayo. El ensayo MERIT-UC todavía está en curso y se esperan los resultados finales de la fase de mantenimiento controlada con placebo para 2017.

Fig. 5

Diseño de ensayo del estudio MERIT-CU con periodo de inducción abierto y periodo de mantenimiento controlado con placebo tras la aleatorización en la semana 16.

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Resumen

El MTX se está convirtiendo en el agente inmunosupresor preferido en el tratamiento de la EC pediátrica, ya sea en monoterapia o en terapia combinada con productos biológicos. La eficacia a largo plazo en pacientes pediátricos y adultos parece ser comparable a la terapia AZA / 6-MP. En terapia de combinación con agentes anti-TNF, el MTX tiene una capacidad similar a la de AZA / 6-MP para suprimir la formación de anticuerpos IFX y aumentar el nivel valle de IFX. La evidencia actual sugiere que el MTX debe administrarse al menos a una dosis ≥12,5 mg semanales para mejorar la eficacia de la terapia anti-TNF; sin embargo, todavía hay un debate sobre la dosis óptima y el modo de aplicación. Los méritos del MTX para inducir y mantener la remisión libre de esteroides en pacientes con CUCI activa siguen sin resolverse. Los resultados recientemente publicados del estudio METEOR no alcanzaron el punto final combinado primario de remisión clínica y endoscópica sin esteroides. Sin embargo, un efecto clínico significativo del MTX en comparación con el placebo, que no se comparó con una mejoría significativa de la inflamación de la mucosa, sugiere que el estudio probablemente tuvo poca potencia. Por lo tanto, METEOR finalmente no pudo probar o refutar la efectividad terapéutica de MTX en CUCI. Con suerte, los resultados de MERIT-CU podrán resolver finalmente el debate en curso sobre la eficacia de la MTX en pacientes con CU activa.

Reconocimientos

Este trabajo cuenta con el apoyo de la subvención 1U01-DK092239-01 de los Institutos Nacionales de Salud.

Declaración de divulgación

Sin divulgación.

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Hans H. Herfarth, MD, PhD

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CB 7080

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Resumen de Nuevas Opciones / Objetivos de Tratamiento para la Terapia de EII

Publicado en línea: 16 de marzo de 2016
Fecha de publicación: marzo de 2016

Número de Páginas impresas: 7
Número de Figuras: 5
Número de Tablas: 0

ISSN: 0257-2753 (Impreso)
eISSN: 1421-9875 (En línea)

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Dosis del medicamento: Los autores y el editor han hecho todo lo posible para garantizar que la selección de medicamentos y la dosis establecidas en este texto estén de acuerdo con las recomendaciones y prácticas actuales en el momento de la publicación. Sin embargo, en vista de la investigación en curso, los cambios en las regulaciones gubernamentales y el flujo constante de información relacionada con la terapia farmacológica y las reacciones a los medicamentos, se insta al lector a que revise el prospecto de cada medicamento para ver si hay cambios en las indicaciones y dosis y advertencias y precauciones adicionales. Esto es particularmente importante cuando el agente recomendado es un medicamento nuevo y/o de uso poco frecuente.
Descargo de responsabilidad: Las declaraciones, opiniones y datos contenidos en esta publicación son únicamente de los autores y colaboradores individuales y no de los editores y el editor(es). La aparición de anuncios y / o referencias de productos en la publicación no constituye una garantía, respaldo o aprobación de los productos o servicios anunciados o de su efectividad, calidad o seguridad. El editor y el editor(es) declinan la responsabilidad por cualquier daño a personas o bienes que resulte de cualquier idea, método, instrucciones o productos mencionados en el contenido o los anuncios.