Monoterapia
Nuevos enfoques para tratar la Enfermedad Recurrente
La monoterapia con antiandrógenos, esteroideos o no esteroideos, proporciona una alternativa a la castración quirúrgica o médica. Los agentes no esteroides flutamida y bicalutamida se unen a la AR y bloquean los efectos celulares de la testosterona circulante y la DHT en la proliferación celular. La interrupción del sistema de retroalimentación andrógeno negativo produce incrementos reflejos en los niveles séricos de LH, testosterona y DHT. Estudios previos con antiandrógenos sugirieron que estos agentes preservan parcialmente la función eréctil. Sin embargo, los datos sugieren que solo el 20% de todos los hombres tratados mantienen erecciones matutinas y actividad sexual con terapia antiandrógena. Cuando solo se consideran los hombres capaces de la función sexual antes del tratamiento, el 18% informó una reducción en la puntuación de la función sexual con bicalutamida y el 37% después de la castración.236 Los efectos secundarios ocurren en el 4% al 10% de los pacientes e incluyen sofocos, ginecomastia, hepatotoxicidad, cambios oftalmológicos inespecíficos y diarrea (particularmente para la flutamida).236 La densidad ósea mejora en los hombres que reciben bicalutamida, probablemente secundaria al aumento del 146% del estradiol y al hecho de que el estradiol es el principal mediador de la densidad ósea en los hombres.237
En ensayos aleatorizados se compararon los antiandrógenos en monoterapia con la castración médica o quirúrgica. Los estudios iniciales mostraron que 50 mg de bicalutamida no es tan eficaz como la orquiectomía.238 Estudios posteriores utilizaron 150 mg de bicalutamida y compararon la castración médica o quirúrgica con 150 mg de bicalutamida en pacientes con enfermedad metastásica y localmente avanzada (T1-4, N+, MO).La bicalutamida fue equivalente a la castración médica o quirúrgica para la enfermedad localmente avanzada pero no metastásica.236 Los datos consolidados de estos estudios sugieren que no hay diferencia de supervivencia entre la bicalutamida (150 mg diarios) y la castración quirúrgica. Otros datos disponibles sugieren que la bicalutamida no es tan eficaz como la castración.238 metanálisis de estudios en los que participaron 2.717 pacientes que compararon la monoterapia con varios antiandrógenos sugirieron que el cociente de riesgos instantáneos para la recidiva fue mayor con la monoterapia con antiandrógenos que con la castración médica o quirúrgica, pero se alcanzó significación estadística, pero no se alcanzó (HR 1,22; IC del 95%: 0,99 a 1,50).240 A pesar de que la monoterapia con antiandrógenos no parece tan eficaz como la castración, algunos hombres pueden elegir esta terapia en lugar de la vigilancia.239 Las directrices de la ASCO incluyen una opción para la discusión de la monoterapia con un antiandrógeno no esteroideo como alternativa a la castración quirúrgica o a la GnRH-A. Esta recomendación se basó en los datos que indican una menor toxicidad con respecto a la libido y la capacidad física, pero un menor tiempo hasta la progresión de la enfermedad en comparación con los agonistas de la HL-HL.227
Los avances más recientes en el desarrollo de antiandrógenos han establecido alternativas muy potentes a los medicamentos de primera generación. Estos incluyen el antagonista de la AR enzalutamida. Aprobado inicialmente por la FDA en 2012 para su uso en pacientes después de la quimioterapia después del ensayo AFFIRM,241 además, ha sido aprobado para su uso antes de la quimioterapia en 2014 después del ensayo PREVAIL. En el ensayo PREVAIL de 2014 se cumplió el criterio de valoración coprimario de la SG, con una reducción de 30% en comparación con el grupo de placebo, y la SSP radiográfica, con una reducción de 81%.242 Además, múltiples estudios han indicado que la enzalutamida es un antiandrógeno mucho más potente y eficaz en comparación con los inhibidores de primera generación (como la flutamida, la nilutamida y la bicalutamida). También ha habido evidencia de que, a diferencia de los medicamentos anteriores, la enzalutamida no muestra evidencia de hepatotoxicidad o enzimas hepáticas elevadas y, en general, muestra efectos secundarios mínimos.242
Otros antiandrógenos que se están explorando actualmente para el tratamiento de la CPRC metastásica incluyen el EPI-506, que, a diferencia de los otros antiandrógenos, se une al dominio AF-1 AR N-terminal.151 Aunque es muy exitoso en los ensayos preclínicos, queda por ver cómo se desempeñará en los ensayos clínicos de fase I/II.
Paradójicamente, la administración de niveles suprafisiológicos de testosterona, presumiblemente en parte mediante la restauración de la sensibilidad a los antiandrógenos, también se ha mostrado prometedora en el tratamiento de la CPRC metastásica. En un estudio piloto de 16 pacientes asintomáticos de CPRC con cáncer de próstata metastásico de bajo a moderado tratados con concentraciones cíclicas rápidas de cipionato de testosterona alto (suprafisiológico) y bajo (concentración sérica de testosterona casi castrada), se redujo la concentración de PSA y la respuesta radiográfica.243 Esta estrategia se denominó terapia de andrógenos bipolares (MTD) y muestra una gran promesa en el tratamiento de pacientes con CPRC, aunque se requieren ensayos más grandes para una evaluación posterior.