Novoseven
CLINICAL PHARMACOLOGY
Pharmacodynamics
NovoSeven (coagulation factor viia (recombinant)) is recombinant Factor VIIa and, when complexed with tissue factor can activate coagulation Factor X to Factor Xa, as well as coagulation Factor IX to Factor IXa. El factor Xa, en complejo con otros factores, convierte la protrombina en trombina, lo que conduce a la formación de un tapón hemostático al convertir el fibrinógeno en fibrina y, por lo tanto, inducir la hemostasia local. Este proceso también puede ocurrir en la superficie de las plaquetas activadas.
El efecto de NovoSeven (factor de coagulación viia (recombinante)) sobre la coagulación en pacientes con o sin hemofilia se ha evaluado en diferentes sistemas modelo. En un modelo in vitro de coagulación sanguínea iniciada por factores tisulares (Figura A)2, la adición de NovoSeven (factor de coagulación viia (recombinante)) aumentó tanto la tasa como el nivel de generación de trombina en sangre normal y hemofilia A, con un efecto demostrado a concentraciones de NovoSeven (factor de coagulación viia (recombinante)) de hasta 10 nM. En este modelo, la sangre humana fresca se trató con un inhibidor de tripsina de maíz (ITC) para bloquear la vía de contacto de la coagulación de la sangre. Se añadió factor tisular (FT) para iniciar la coagulación en presencia y ausencia de NovoSeven (factor de coagulación viia (recombinante)) para ambos tipos de sangre.
En un modelo separado, y de acuerdo con informes anteriores3, el aumento de dosis de NovoSeven (factor de coagulación viia (recombinante)) en plasma de hemofilia demuestra un aumento dependiente de la dosis en la generación de trombina (Figura B). En este modelo, el plasma normal y hemofílico rico en plaquetas se ajustó con plasma autólogo a 200.000 plaquetas / µl. La coagulación se inició mediante la adición de factor tisular y CaCl2. La generación de trombina se midió en presencia de un sustrato de trombina y varias concentraciones añadidas de rFVIIa.
Figura A
Gráfico B
Coagulación iniciada por TF de plasma rico en plaquetas normal y hemofilia A en presencia de rFVIIa.
Farmacocinética
Hemofilia A o B
Deficiencia congénita del Factor VII
La concentración plasmática normal del Factor VII es 0. 5 µg / ml. Niveles de factor VII del 15-25% (0,075-0.125 µg / ml) son generalmente suficientes para lograr una hemostasia normal. 5 Por lo tanto, un individuo de 70 kg con deficiencia de FVII (volumen plasmático de aproximadamente 3000 ml) requeriría 3,2 – 5,4 µg/kg de NovoSeven (factor de coagulación viia (recombinante)) para asegurar la hemostasia, suponiendo una recuperación del 100%. Dado que la recuperación plasmática media de NovoSeven (factor de coagulación viia (recombinante)) es del 20% para los pacientes con deficiencia de FVII, se necesitaría un rango de dosis de NovoSeven (factor de coagulación viia (recombinante)) de 16-27 µg/kg para alcanzar niveles plasmáticos de FVII suficientes para la hemostasia.
Ensayos clínicos
No se han realizado comparaciones directas con otros productos de coagulación, por lo que no se pueden sacar conclusiones relativas a la seguridad o eficacia comparativas.
Hemofilia A o B con inhibidores del Factor VIII o del Factor IX
Uso en Protocolo abierto
El mayor número de pacientes que recibieron NovoSeven (factor de coagulación viia (recombinante)) durante la fase de investigación del desarrollo del producto se incluyeron en un estudio de protocolo abierto (Estudio A)6,7,8 que comenzó su inclusión en 1988, poco después de la finalización del estudio farmacocinético. Estos pacientes incluyeron personas con hemofilia de tipo A o B (con o sin inhibidores), personas con inhibidores adquiridos del factor VIII o Factor IX y algunos pacientes con deficiencia de FVII. Las situaciones clínicas fueron diversas e incluyeron hemorragias musculares/articulares, hemorragias mucocutáneas, profilaxis quirúrgica, hemorragias intracerebrales y otras situaciones emergentes. Las pautas de dosis fueron sugeridas por Novo Nordisk, pero estaban sujetas a la opción del investigador. Los resultados clínicos no se notificaron de forma estandarizada. Por lo tanto, los datos clínicos del estudio A son problemáticos para la evaluación de la seguridad y eficacia del producto mediante métodos estadísticos.
Estudio de dosificación
Se realizó un ensayo comparativo aleatorizado, doble ciego (Estudio B)9 de dos niveles de dosis de NovoSeven (factor de coagulación viia (recombinante)) en el tratamiento de hemorragias articulares, musculares y mucocutáneas en pacientes con hemofilia A y B con y sin inhibidores. Los pacientes recibieron NovoSeven (factor de coagulación viia (recombinante)) tan pronto como pudieron ser evaluados en los centros de tratamiento (de 4 a 18 horas después de experimentar una hemorragia). Treinta y cinco pacientes fueron tratados con la dosis de 35 µg/kg (59 episodios hemorrágicos articulares, 15 musculares y 5 mucocutáneos) y 43 pacientes fueron tratados con la dosis de 70 µg/kg (85 episodios hemorrágicos articulares y 14 musculares). La dosis debía repetirse a intervalos de 2,5 horas, pero con un intervalo de hasta cuatro horas para algunos pacientes. La eficacia se evaluó a las 12 ± 2 horas o al final del tratamiento, lo que ocurriera primero. Basándose en una evaluación subjetiva del investigador, las tasas de eficacia respectivas para los grupos de 35 y 70 µg/kg fueron: excelente 59% y 60%, eficaz 12% y 11%, y parcialmente eficaz 17% y 20%. El promedio de inyecciones necesarias para lograr la hemostasia fue de 2,8 y 3,2 para los grupos de 35 y 70 µg/kg, respectivamente.
Un paciente en el grupo de 35 µg/kg y tres en el grupo de 70 µg/kg experimentaron acontecimientos adversos graves que no se consideraron relacionados con NovoSeven (factor de coagulación viia (recombinante)) . Se produjeron dos muertes no relacionadas; un paciente murió de SIDA y el otro de hemorragia intracraneal secundaria a un trauma.
Estudios quirúrgicos
Se realizaron dos ensayos clínicos (Estudios C y D) para evaluar la seguridad y eficacia de la administración de rFVIIa durante y después de la cirugía en pacientes con hemofilia A o B con inhibidores.
El estudio C fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos (29 pacientes con hemofilia A o B e inhibidores o inhibidores adquiridos a FVIII / FIX, sometidos a procedimientos quirúrgicos mayores o menores). 10 Pacientes recibieron rFVIIa intravenosa en bolo (35 µg/kg, N=15; o 90 µg/kg, N=14) antes de la cirugía, intraoperatoria según fuera necesario, luego cada 2 horas durante las siguientes 48 horas, comenzando en el cierre de la herida. Se administraron dosis adicionales cada 2 a 6 horas hasta 3 días adicionales para mantener la hemostasia. Después de un máximo de 5 días de tratamiento doble ciego, el tratamiento puede continuarse de forma abierta si es necesario (90 µg/kg de rFVIIa cada 2-6 horas). La eficacia se evaluó durante el período intraoperatorio y el postoperatorio desde el momento del cierre de la herida (Hora 0) hasta el Día 5.
Cuando se tabularon las evaluaciones de eficacia en cada momento mediante un último método de arrastre de valores (los pacientes que completaron el estudio antes de tiempo y alcanzaron una hemostasia efectiva se contabilizaron como «eficaces»y los que interrumpieron debido al fracaso del tratamiento o a acontecimientos adversos se contabilizaron como «ineficaces»en cada momento posterior), los resultados al final del período de tratamiento doble ciego de 5 días se resumen en la tabla siguiente. Veintitrés pacientes completaron con éxito todo el estudio (incluido el periodo abierto después del periodo doble ciego de 5 días) con hemostasia satisfactoria.
Estudio C: Dosis de Comparación de la Eficacia en Cirugía Mayor y Menor -LastValue Llevado Adelante*
| Número de efectivos (E)/ineficaz (I) las respuestas en cada grupo de dosis | |||||||||||
| Cirugía Mayor | Cirugía Menor | ||||||||||
| 35 µg/kg (n= 5) |
90 µg/kg (n= 6) |
35 µg/kg (n =10) |
90 µg/kg (n= 8) |
> Total (n =29) |
|||||||
| E | I | E | I | E | I | E | I | E | I | ||
| Intraoperatoria | 5 | 0 | 6 | 0 | 10 | 0 | 7 | 1 | 28 | 1 | |
| Post-Op | |||||||||||
| Hora | 0 | 5 | 0 | 6 | 0 | 8 | 2 | 6 | 2 | 25 | 4 |
| 8 | 4 | 1 | 5 | 1 | 9 | 1 | 7 | 1 | 25 | 4 | |
| 24 | 4 | 1 | 6 | 0 | 9 | 1 | 6 | 2 | 25 | 4 | |
| 48 | 3 | 2 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 25 | 4 | |
| Día | 3 | 2 | 3 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 24 | 5 |
| 4 | 3 | 2 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 25 | 4 | |
| 5 | 3 | 2 | 5 | 1 | 8 | 2 | 8 | 0 | 24 | 5 | |
| *Los pacientes que completaron el estudio, a comienzos de haber logrado una efectiva hemostasia se habían considerado como efectivo en los siguientes puntos de tiempo, y los pacientes que interrumpieron debido a fracaso del tratamiento o los eventos adversos fueron contados como ineficaz en momentos posteriores. Solo se contabilizaron las calificaciones efectivas como hemostasia exitosa (no se contabilizaron las calificaciones de «parcialmente efectivas»). Diez pacientes completaron el estudio al Día 5 porque su sangrado se había resuelto y fueron dados de alta del hospital. Tres pacientes abandonaron el estudio debido a una terapia ineficaz y 1 paciente abandonó el estudio debido a un acontecimiento adverso. | |||||||||||
E: Número de pacientes en los que el tratamiento con rFVIIa fue eficaz; I: Número de pacientes en los que el tratamiento con rFVIIa fue ineficazEstudio C: Dosificación por Categoría Quirúrgica
Antes de la cirugía, se administró una dosis en bolo de 90 µg/kg de rFVIIa a los grupos de perfusión continua y en bolo. El grupo de inyección en bolo recibió 90 µg/kg de rFVIIa por inyección intravenosa en bolo cada 2 horas durante el procedimiento y durante los primeros 5 días, luego cada 4 horas desde el Día 6 hasta el Día 10. El grupo de perfusión continua recibió 50 µg/kg/h de rFVIIa por perfusión intravenosa continua durante los primeros 5 días y perfusión de 25 µg/kg/h desde el Día 6 hasta el Día 10. Para ambos grupos tratados con rFVIIa, se permitieron dos dosis de rescate en bolo de 90 µg/kg durante cualquier período de 24 horas.
Los grupos de tratamiento con inyección en bolo (90 µg/kg) y perfusión continua (50 µg/kg/h) mostraron una eficacia comparable para lograr y mantener la hemostasia en cirugía mayor desde el cierre de la herida hasta el Día 10. Para la Evaluación Global del Tratamiento de Hemostasia para el éxito general en lograr y mantener la hemostasia al final del período de estudio, el tratamiento se calificó como efectivo en 9 pacientes (75%) e ineficaz en 3 pacientes (25%) para ambos grupos de tratamiento.
Cuando se tabularon las evaluaciones de eficacia en cada momento mediante un último método de arrastre de valores (los pacientes que completaron el estudio antes de tiempo y alcanzaron una hemostasia efectiva se contabilizaron como «eficaces» en cada momento, y los que interrumpieron debido al fracaso del tratamiento se contabilizaron como «ineficaces» en cada momento posterior), los resultados se resumieron en la tabla siguiente.
Estudio D: Eficacia de la Dosificación en Bolo vs. Infusión continua en Cirugía Mayor – el Último Valor que lleve Adelante*
| Número de efectivos (E)/ineficaz (I) respuestas en cada grupo de dosis |
|||||
| Inyección en Bolo (rFVIIa 90µg/kg) n = 12 |
Infusión Continua (rFVIIa 50 µg/kg/h) n =12 |
||||
| E | I | E | I | ||
| Post-Op | |||||
| Hora | 0 | 12 | 0 | 12 | 0 |
| 8 | 12 | 0 | 11 | 1 | |
| 24 | 12 | 0 | 10 | 2 | |
| 48 | 10 | 2 | 11 | 1 | |
| 72 | 9 | 3 | 11 | 1 | |
| Día | 4 | 11 | 1 | 10 | 2 |
| 5 | 11 | 1 | 10 | 2 | |
| 6 | 11 | 1 | 10 | 2 | |
| 7 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| 8 | 10 | 2 | 10 | 2 | |
| 9 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| 10 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| *los Pacientes que completaron el estudio, a comienzos de haber logrado la hemostasia cuenta como eficaz en la posterior los puntos de tiempo y los pacientes que interrumpieron el tratamiento debido al fracaso del tratamiento se contabilizaron como ineficaces en los puntos de tiempo posteriores. Ocho pacientes completaron el estudio temprano porque su sangrado se había resuelto y fueron dados de alta del hospital. Cuatro pacientes abandonaron el estudio debido a una terapia ineficaz y 1 paciente abandonó el estudio debido a una hemartrosis que se describió como un evento adverso. | |||||
E: Número de pacientes en los que el tratamiento con rFVIIa fue eficaz; I: Número de pacientes en los que el tratamiento con rFVIIa fue ineficazEstudio D: Dosis por Grupo de tratamiento
Deficiencia congénita de Factor VII
Se recogieron datos de la literatura publicada y de fuentes internas de 70 pacientes con deficiencia de Factor VII tratados con NovoSeven (factor viia de coagulación (recombinante)) para 124 episodios hemorrágicos, cirugías o regímenes profilácticos. Treinta y dos de estos pacientes fueron incluidos en ensayos de emergencia y uso compasivo realizados por Novo Nordisk (43 episodios hemorrágicos no quirúrgicos, 26 cirugías); se notificaron 35 en la literatura publicada (20 cirugías, 10 episodios hemorrágicos no quirúrgicos, 4 casos de cesárea o parto vaginal, y 10 casos de profilaxis a largo plazo y 1 caso de terapia a demanda); y 3 procedían de un registro mantenido por la Hemofilia and Thrombosis Research Society (9 episodios hemorrágicos, 1 cirugía). La dosis osciló entre 6-98 µg / kg administrados cada 2-12 horas (excepto para profilaxis, donde las dosis se administraron de 2 veces al día hasta 2 veces a la semana). Los pacientes fueron tratados con una media de 1-10 dosis. El tratamiento fue eficaz (interrupción de la hemorragia o el tratamiento fue calificado como efectivo por el médico) en el 93% de los episodios (90% para los pacientes del ensayo, 98% para los pacientes publicados, 90% para los pacientes del registro HTRS).
Hemofilia adquirida
Se recopilaron datos de cuatro estudios en el programa de uso compasivo realizado por Novo Nordisk y el registro de la Sociedad de Investigación de Hemofilia y Trombosis (HTRS). Un total de 70 pacientes con hemofilia adquirida fueron tratados con NovoSeven (factor de coagulación viia (recombinante)) para 113 episodios hemorrágicos, cirugías o lesiones traumáticas. Sesenta y uno de estos pacientes pertenecían al programa de uso compasivo con 100 episodios hemorrágicos (68 episodios hemorrágicos no quirúrgicos y 32 quirúrgicos) y 9 pacientes pertenecían al registro HTRS con 13 episodios hemorrágicos (8 episodios no quirúrgicos, 3 quirúrgicos y 2 clasificados como otros). El uso concomitante de otros agentes hemostáticos se produjo en 29/70 (41%); 13 (19%) recibió más de un agente hemostático. Los agentes hemostáticos más utilizados fueron los antifibrinolíticos, el factor VIII y los concentrados de complejo protrombínico activado.
Los programas de uso compasivo y el registro HTRS no se diseñaron para seleccionar dosis o comparar la eficacia de primera línea o la eficacia cuando se usan después del fracaso de otros agentes hemostáticos (tratamiento de rescate). No se observó respuesta a la dosis en dosis comprendidas entre 70-90 µg/kg.
Eficacia por Grupo de Dosis, para Pacientes Que reciben Dosis de < 61 a > 90 µg / kg rFVIIa, Programas de Uso Compasivo y Registro HTRS
2. Butenas, S., et al. : Mechanism of factor VIIa-dependent coagulation in hemophilia blood, Blood 2002; 99: 923-930. Figura Una Sociedad Americana de Hematología con Derechos de Autor, usada con permiso.
3. Allen , G. A., et al. : El efecto del nivel de factor X en la generación de trombina y el efecto procoagulante del factor VII activado en un modelo celular de coagulación, Coagulación Sanguínea y Fibrinólisis 2000; 11 (suppl 1): 3-7.
5. Bauer, K. A.: Treatment of Factor VII deficiency with recombinant Factor VIIa, Haemostasis 1996; 26 (suppl 1): 155-158.
6. Lusher, J., et al. : Clinical experience with recombinant Factor VIIa, Blood Coagulation and Fibrinolysis 1998; 9: 119-128.
7. Bech, M. R.: Factor VIIa Recombinante en Episodios Hemorrágicos Articulares y Musculares, Haemostasis 1996; 26 (suplemento 1): 135-138.
9. Lusher, J. M., et al. : A randomized, double-blind comparison of two posology levels of recombinant factor VIIa in the treatment of joint, muscle and mucocutaneous haemorrhages in persons with hemophilia A and B, with and without inhibitor, Haemophilia 1998; 4: 790-798.
10. Shapiro A. D., et al: Ensayo Prospectivo Aleatorizado de Dos Dosis de rFVIIa (NovoSeven (factor de coagulación viia (recombinante)) en Pacientes con Hemofilia con Inhibidores Sometidos a Cirugía, Trombosis y Hemostasia 1998; 80: 773-778.