Opioides – mecanismos de acción

Resumen
Los medicamentos opioides, tipificados por la morfina, producen sus acciones farmacológicas, incluida la analgesia, al actuar sobre los receptores ubicados en las membranas celulares neuronales. Se considera que la acción presináptica de los opioides para inhibir la liberación de neurotransmisores es su principal efecto en el sistema nervioso. Los avances recientes en la biología molecular de los receptores opioides han confirmado que hay 3 tipos de receptores opioides, m, d y k. Todos están acoplados a mecanismos intracelulares a través de proteínas G. El descubrimiento de la estructura molecular de los receptores opioides proporciona enfoques más precisos para el estudio de la farmacología de los opioides. Esto debería conducir al desarrollo de nuevos medicamentos para uso terapéutico.

Introducción
Los opioides, tipificados por la morfina, tienen el potencial de producir analgesia profunda, cambios de humor, dependencia física, tolerancia y un efecto hedónico («gratificante») que puede conducir al consumo compulsivo de drogas. Los medicamentos opioides actúan tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. Dentro del sistema nervioso central, los opioides tienen efectos en muchas áreas, incluida la médula espinal. En el sistema nervioso periférico, las acciones de los opioides tanto en el plexo mientérico como en el plexo submucoso en la pared intestinal son responsables del poderoso efecto estreñido de los opioides. En los tejidos periféricos, como las articulaciones, los opioides actúan para reducir la inflamación.

Se han logrado avances importantes en la comprensión del mecanismo de acción de los opioides. Los avances recientes más importantes han sido la clonación y caracterización de los receptores sobre los que actúan los opioides (receptores opioides), un mayor conocimiento de la acción celular de los opioides y la identificación de los sitios de acción de los opioides en el cerebro.

Receptores opioides
Los opioides producen efectos sobre las neuronas al actuar sobre los receptores ubicados en las membranas celulares neuronales. Hace varios años se definieron farmacológicamente tres tipos principales de receptores opioides, m, d y k (mu, delta y kappa). Recientemente, se han clonado los 3 receptores opioides y se han descrito sus estructuras moleculares. Estos receptores pertenecen a la gran familia de receptores que poseen 7 dominios transmembranarios de aminoácidos (Fig. 1).

Los estudios farmacológicos han demostrado que el péptido opioide natural, la endorfina b, interactúa preferentemente con los receptores m, las encefalinas con los receptores d y la dinorfina con los receptores k (Tabla 1). La morfina tiene una afinidad considerablemente mayor por los receptores m que por otros receptores opioides. El antagonista de los opioides, la naloxona, inhibe todos los receptores opioides,pero tiene la mayor afinidad por los receptores m. Los 3 receptores producen analgesia cuando un opioide se une a ellos. Sin embargo, la activación de los receptores k no produce tanta dependencia física como la activación de los receptores m.

Fig. 1

Diagrama del receptor opioide m humano. Las cadenas de aminoácidos se muestran como líneas negras. Los 7 dominios que abarcan la transmembrana (cada uno contiene 20 o más aminoácidos) se muestran como cilindros.

Table 1 Selectivity of naturally occurring opioid peptides and opioid drugs for opioid receptors
	u	Receptor d	k
Opioid peptides
b endorphin Leu-enkephalin Met-enkephalin Dynorphin Opioid drugs Agonists Morphine Codeine Pethidine Fentanyl Partial/mixed agonists Pentazocine Buprenorphine Antagonists Naloxone Naltrexone	+++ + ++ ++ +++ + ++ +++ + ± ± ± +++ +++	+++ +++ +++ + + + + + + – ++ ++	+++ – – +++ ++ + + – ± ± – ++ ++
± indicates partial agonist The number of + or ± indicates potency

The opioid receptors and many otros receptores de membrana están acoplados a proteínas de unión a nucleótidos de guanina conocidas como proteínas G. Las proteínas G consisten en 3 subunidades (a, b y g). Cuando el receptor está ocupado, la subunidad a se desacopla y forma un complejo que interactúa con los sistemas celulares para producir un efecto (Fig. 2).

Fig. 2

La función de las proteínas G. En condiciones de reposo, el difosfato de guanosina (GDP) se asocia con la subunidad a. Cuando el opioide se une al receptor, el PIB se disocia de la subunidad a y el trifosfato de guanosina (GTP) toma su lugar. Esto produce un cambio conformacional que hace que el opioide se disocie del receptor. La subunidad a unida a GTP también se disocia de las subunidades b y g e interactúa con el sistema dentro de la célula que produce el efecto (el efector). La actividad enzimática intrínseca de la subunidad a hace que el GTP se convierta de nuevo en PIB y la subunidad a se vuelva a asociar con las subunidades b y g para devolver el complejo a su estado normal.

Se han encontrado varios tipos de proteínas G. Los tipos a los que se acoplan los receptores opioides producen efectos inhibitorios en las neuronas.

Sitios de acción de los opioides en las neuronas
Los opioides tienen acciones en dos sitios, la terminal nerviosa presináptica y la neurona postsináptica. Las acciones postsinápticas de los opioides suelen ser inhibitorias. La acción presináptica de los opioides es inhibir la liberación de neurotransmisores, y se considera que este es su principal efecto en el sistema nervioso. Sin embargo, el efecto final de un opioide en el cerebro es el resultado, no solo de su acción en múltiples sitios presinápticos en neuronas inhibidoras y excitadoras, sino también de sus efectos postsinápticos. Por ejemplo, la inhibición presináptica de la liberación de neurotransmisores puede producir efectos excitatorios en una neurona diana si el neurotransmisor produce normalmente un efecto inhibitorio. Sin embargo, si el opioide también tiene un efecto inhibitorio postsináptico en la neurona diana, los efectos excitatorios pueden no ocurrir. Por lo tanto, la ubicación y la densidad de los receptores opioides en una neurona determinan el efecto general de los opioides en la neurona.

El sistema nervioso comprende neuronas de muchos tipos diferentes que difieren en tamaño, forma, función y la naturaleza química de los neurotransmisores liberados desde sus terminales para transportar información a otras neuronas. La morfina, por una acción sobre los receptores m, inhibe la liberación de varios neurotransmisores diferentes, incluidos la noradrenalina, la acetilcolina y el neuropéptido, la sustancia P.

Opioides y vías del dolor
El dolor se asocia normalmente con un aumento de la actividad en las neuronas sensoriales primarias inducidas por estímulos mecánicos o térmicos fuertes, o por sustancias químicas liberadas por daño tisular o inflamación. Las neuronas sensoriales primarias involucradas en la sensación de dolor liberan predominantemente la sustancia P y el glutamato en el cuerno dorsal de la médula espinal. La información nociceptiva se transmite al cerebro a través de los tractos espinotalámicos. Esta información ascendente puede activar vías descendentes, desde el área gris periacueductal del cerebro medio, que ejercen un control inhibitorio sobre el asta dorsal.

Los receptores opioides están presentes en muchas regiones del sistema nervioso que participan en la transmisión y el control del dolor, incluidas las neuronas aferentes primarias, la médula espinal, el cerebro medio y el tálamo. El papel fisiológico de los péptidos opioides naturales en la regulación de la transmisión del dolor no está claro. Sin embargo, en condiciones patológicas, se activa el sistema opioide endógeno.

Los opioides producen analgesia por acciones en varios niveles del sistema nervioso, en particular, inhibición de la liberación de neurotransmisores desde los terminales aferentes primarios en la médula espinal y activación de controles inhibitorios descendentes en el cerebro medio.

Un avance importante en la comprensión de los mecanismos del dolor ha sido el reconocimiento de que la actividad continua en las vías nociceptivas puede conducir a alteraciones profundas en los niveles de neurotransmisores en las neuronas aferentes primarias y a cambios en la sensibilidad a la analgesia opiácea. Por lo tanto, el dolor neuropático se asocia con una sensibilidad reducida a los opioides, mientras que el dolor inflamatorio puede estar asociado con una mayor sensibilidad a los opioides. Además, los cambios que ocurren en la sensibilidad al dolor en estados de dolor crónico se han atribuido a la activación del receptor de glutamato NMDA.

Inhibición por opioides de la liberación de neurotransmisores
La liberación de neurotransmisores de las neuronas suele ir precedida por la despolarización de la terminal nerviosa y la entrada de Ca++ a través de canales Ca++ sensibles al voltaje. Los fármacos pueden inhibir la liberación de neurotransmisores por un efecto directo en los canales de Ca++ para reducir la entrada de Ca++, o indirectamente aumentando la corriente K + de salida, acortando así el tiempo de repolarización y la duración del potencial de acción. Los opioides producen ambos efectos porque los receptores opioides están aparentemente acoplados a través de proteínas G directamente a los canales K+ y a los canales Ca++ sensibles al voltaje. Los opioides también interactúan con otros mecanismos efectores intracelulares, siendo el más importante el sistema de adenilato ciclasa (Fig. 3).

Fig. 3

Se ha propuesto que los opioides inhiban la liberación de neurotransmisores inhibiendo la entrada de calcio, aumentando el movimiento hacia el exterior de los iones de potasio o inhibiendo la adenilato ciclasa (AC), la enzima que convierte el trifosfato de adenosina (ATP) en monofosfato de adenosina cíclico (cAMP).

La disminución de la entrada de Ca++
Los canales sensibles al voltaje se activan solo cuando hay despolarización de la neurona. Se conocen tres tipos de canales Ca++ sensibles al voltaje, el tipo L (conductancia grande) sensible a los bloqueadores de los canales de calcio, el tipo T (conductancia pequeña) y el tipo N (conductancia intermedia). Los opioides inhiben los canales de Ca++ de tipo N y, por lo tanto, inhiben la liberación de neurotransmisores. Este efecto por sí solo no explica completamente el efecto de los opioides en la liberación de neurotransmisores.

Aumento del movimiento hacia afuera de K +
Se conocen muchos tipos de canales K+, algunos de los cuales son sensibles al voltaje y otros que son sensibles a sustancias intracelulares. Los opioides abren canales K + sensibles al voltaje y, por lo tanto, aumentan el movimiento hacia afuera de K+ desde las neuronas. Este efecto se produce en varias regiones del cerebro, así como en la médula espinal y el plexo mientérico. El aumento del movimiento hacia afuera de K + es el mecanismo más probable para la hiperpolarización postsináptica y la inhibición de neuronas inducidas por opioides en todo el sistema nervioso. Sin embargo, queda por establecer definitivamente que este mecanismo también está involucrado en la acción presináptica de los opioides para inhibir la liberación de neurotransmisores.

Inhibición de la adenilato ciclasa
La adenilato ciclasa es una enzima que degrada el trifosfato de adenosina (ATP) para formar monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). Los 3 tipos de receptores opioides se acoplan a la adenilato ciclasa. La inhibición de la adenilato ciclasa puede provocar la inhibición de la liberación de neurotransmisores.

Tolerancia y dependencia
La tolerancia y la dependencia son inducidas por la exposición crónica a la morfina y otros opioides más que a cualquier otro grupo de drogas. Tolerancia significa que se requieren dosis más altas de opioides para producir un efecto. Cuando el grado de tolerancia es muy marcado, la respuesta máxima alcanzable con el opioide también se reduce. La tolerancia se debe principalmente a la desensibilización de los receptores inducida por el desacoplamiento funcional de los receptores opioides de las proteínas G, desacoplando así los receptores de sus sistemas efectores. Sin embargo, el mecanismo de esta desensibilización aún no se comprende completamente.

Aunque la dependencia suele acompañar a la tolerancia, son fenómenos distintos. La dependencia se oculta hasta que el medicamento opioide se elimina de sus receptores, ya sea suspendiendo el medicamento o administrando un antagonista de los receptores opioides, como la naloxona. Entonces se produce una respuesta de abstinencia o abstinencia. La respuesta de abstinencia es muy compleja e involucra muchas regiones cerebrales. La dependencia ocurre mucho más rápidamente que la tolerancia, y la abstinencia precipitada por naloxona se puede observar después de una sola dosis de morfina en humanos. La adenilato ciclasa ha estado implicada durante mucho tiempo en la abstinencia de opioides y se ha observado un aumento de la actividad de la adenilato ciclasa tras el tratamiento crónico con morfina en el locus ceruleus, un grupo de células noradrenérgicas centrales que se considera que desempeña un papel importante en la abstinencia de opioides. Sin embargo, los mecanismos involucrados en otras regiones cerebrales aún no se han dilucidado.

Conclusión
La inhibición de la liberación de neurotransmisores se considera el principal mecanismo de acción responsable de los efectos clínicos de los opioides. Sin embargo, a pesar de una extensa investigación, la comprensión de las acciones celulares de la morfina y otros opioides es incompleta. Esto es sorprendente para un grupo de fármacos con efectos tan poderosos, y es un reflejo de la complejidad de los mecanismos involucrados en la liberación de neurotransmisores. La confirmación de las hipótesis actuales sobre los mecanismos de inhibición de los opioides de la liberación de neurotransmisores debe esperar a la aplicación de técnicas más refinadas. Los avances recientes en la biología molecular de los receptores opioides prometen avances significativos en la farmacología de los opioides y deberían ayudar al descubrimiento de opioides con acciones más selectivas.

Lectura adicional
Akil H, Simon EJ, editores. Opioides I y II. Manual de farmacología experimental. Berlin: Springer-Verlag, 1993; vol. 104.

Reisine T, Bell GI. Biología molecular de los receptores opioides. Trends Neurosci 1993; 16: 506-10.

Dickenson AH. ¿Dónde y cómo actúan los opioides? Proceedings of the 7th World Congress on Pain (en inglés). En: Gebhart GF, Hammond DL, Jensen TS, editores. Progress in pain research and management, Vol. 2. Seattle: IASP Press, 1994: 525-52.